慢性疼痛中樞調控網絡的研究現狀與思考＊

陶偲鈺，武 平，唐 潔，蔣楠楠，汪 雪，帥柔纖，胡新悅

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

慢性疼痛[1]是當今最為普遍的健康問題之一，具有患病率高、持續時間長的特點，容易導致一系列心理和社會問題，嚴重影響患者生活質量。據統計[2]在美國和歐洲，約有五分之一的人口面臨著疼痛的折磨，在全球范圍內，慢性疼痛則具有12%-30%的流行率。且目前對慢性疼痛的治療手段尚不能達到良好的療效，治療成功率[3]僅為30%左右。

近年來，相關的研究表明，慢性疼痛與健康人比較表現出大腦功能和結構[4-5]的差異，與健康人處理急性疼痛的大腦區域[6]也不盡相同，由此可推斷慢性疼痛的發生與中樞神經功能和結構的改變息息相關，尤其是與下行疼痛通路[7-8]、疼痛情感-認知調控網絡[9-11]以及中腦邊緣獎賞網絡[12-13]的病理改變密切相關。對慢性疼痛中樞調控網絡的探討，可能會加深我們對阿片類藥物治療慢性疼痛療效降低的認識，并指導確定新的治療靶點，以研究其在慢性疼痛的治療中發揮的關鍵作用，具有一定的創新性，以及重要的科學意義和臨床指導價值。

因此，本文以慢性疼痛的中樞調控網絡為切入點，通過對慢性疼痛與下行疼痛調節通路、疼痛情感-認知調控網絡以及中腦邊緣獎賞網絡，以及針刺鎮痛的中樞機制的相關文獻進行綜述，旨在探討下行疼痛調節通路、疼痛情感-認知調控網絡以及中腦邊緣獎賞網絡在慢痛發生機制中的作用，為臨床治療慢性疼痛類疾病提供更優勢的治療方案。

1 慢性疼痛的中樞調控網絡

疼痛是一種復雜的多維主觀體驗，涉及了不同區域的腦區和神經通路的參與。疼痛“感覺”維度相關腦區[14-15]（如軀體初級第一/第二感覺區，腦島）與疼痛的感覺辨別處理方面有關，如感知疼痛的強度或辨別疼痛的位置。另外疼痛“情感”維度相關腦區[16-18]（如前扣帶回、內側前額葉和杏仁核）與疼痛的情感處理方面有關，如疼痛會令人產生低強度的不快、煩惱等負面情緒。此外，兩種維度相關腦區[7,19-20]之間也有密切的聯系，并且在疼痛認知、調節過程中發揮重要協同作用。大腦高級中樞神經的參與決定了疼痛體驗的復雜性，與慢性疼痛的中樞神經調控網絡密切相關。

1.1 下行疼痛調節通路

下行疼痛調節通路[21]是機體中一條可被傷害性刺激激活，“自上而下”傳遞信號的內源性疼痛調節通路。人體疼痛的神經傳導[22]并不僅是一條將傷害性輸入信號傳輸到大腦的單向上升通路，還包括信號傳入大腦后，由下行疼痛調節通路進行雙向調節的過程。當人體受到傷害性刺激后大腦多個區域(即軀體初級感覺區、前額葉、下丘腦、杏仁核、前扣帶回皮質等區域)被激活，將信號投射至中腦中央導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)，然后與延髓頭腹內側區（the rostral ventromedial medulla，RVM）進行信息傳導，再經過脊髓背外側束（the dorsolateral funiculus，DLF）最后通向脊髓背角（the spinal dorsal horn，SDH），如此自上而下發揮調節疼痛[23]的作用，因此稱為下行疼痛調節通路。現在越來越多的研究[7-8,24]發現慢痛患者相較于正常人表現出“條件性疼痛調節”能力降低，并且認為[7-8]慢痛患者的這種能力降低和持續疼痛狀態都反映了下行疼痛調節通路的功能障礙。

Reynolds[25]和Hosobuchi[26]的研究發現在PAG 區域注射微量阿片類藥物或電刺激使得動物和人類可產生強大的抗傷害效應，并證明PAG 是參與內源性疼痛抑制系統的關鍵區域。同時PAG 與傷害性刺激激活的相關腦區之間的結構和功能連通性[27-28]也決定了個體調節疼痛的能力。另外功能影像學研究[29-31]發現，慢痛患者的PAG 發生結構改變，即灰質出現明顯減少；以及與其他腦區的結構連通性和功能連通性出現降低，為慢痛患者下行疼痛調節通路出現功能障礙提供了客觀證據。

同時，RVM[32,33]被認為是下行疼痛調制通路的重要中繼站，具有雙向調節傷害感受的能力，而它的雙向調控能力源自兩類RVM 神經元，分別稱為開細胞（on-cells）和關細胞（off-cells）；其中off-cells對傷害性感受具有抑制作用，而on-cells 具有促進作用。因此有研究者[34-35]提出慢痛患者下行疼痛調節通路的促進作用和抑制作用之間的失衡可能是慢性疼痛的病理基礎。在神經性和炎性疼痛的動物模型中進行的研究支持該觀點。研究[36-38]發現神經損傷或炎癥會增強RVM 中on-cells 的活性，若使用藥物降低on-cell 的活性則可以有效地阻斷動物增強的疼痛反應行為。在一項評估脊髓神經結扎手術（spinal nerve ligation，SNL）影響大鼠行為表現的研究[39]中發現，SNL 可誘發部分大鼠產生異常性疼痛，而使用利多卡因阻斷這部分大鼠RVM 的活性可以起到逆轉的作用。但值得注意的是，在未表現出異常性疼痛反應（即“無痛”）的SNL 大鼠中，使用利多卡因反而會導致異常性疼痛的發生。該研究[39]發現，這些“無痛”大鼠相較于異常性疼痛大鼠，RVM 中的on-cells 功能活性降低，而offcells 的功能活性增強，使用利多卡因后兩種細胞的活性同時受到抑制。由此可見，下行抑制作用可以阻止神經性疼痛的發生，并且當下行抑制作用減弱時，疼痛就會發生。

因此，下行疼痛調節通路的功能障礙是慢性疼痛的病理機制之一。其中PAG 區域的結構改變、連通性降低，以及RVM 區域疼痛雙向調節之間的不平衡，可能是該病理機制中的關鍵節點。慢性疼痛的持續疼痛狀態與下行疼痛調節通路的功能障礙密切相關。

1.2 疼痛情感-認知調控網絡

疼痛情感-認知調控網絡[7]是指機體改變情緒和認知狀態來調節疼痛的神經機制。疼痛感知[40]是一個主觀的、復雜的的過程，它涉及多個結構，這些結構參與感覺、情緒和認知加工，這些結構同時相互作用，形成感知的疼痛體驗。因此，疼痛和感知功能之間也存在著相互影響[7]的關系，疼痛會對情緒和認知功能產生負面影響，消極的情緒狀態和認知能力的缺陷同樣會導致疼痛增加；另外，注意力和記憶力等認知能力的缺陷也可以增加疼痛。大量研究[9-11]表明，慢痛患者存在明顯的認知缺陷和情感異常，主要表現在負面情緒、注意力、學習和記憶、精神運動速度、信息處理和一般執行功能等方面，這些被歸因于患者將疼痛體驗凌駕于其他認知體驗之上，從而干擾注意力的有效分配。

在人腦成像研究中，傷害性刺激會激活與疼痛相關的大腦區域，包括初級體感皮層(primary somatosensory cortex，S1)、次 級 體 感 皮 層(secondary somatosensory cortex，S2)、頂上葉(the superior parietal lobe，SPL)、前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）、腦 島、前 額 葉（prefrontal cortex，PFC）、杏 仁 核（amygdala，AMY）、丘腦和小腦，這些區域對疼痛感覺、疼痛影響和疼痛調制都很重要，它們之間存在相互聯動，并且均可投射至PAG[7]產生由上至下的疼痛調節，部分區域（如AMY、ACC、PFC 等）[41]還參與獎賞機制的編碼，通過釋放多巴胺舒緩疼痛誘發的負性情緒。有部分研究[42-44]發現，慢痛患者的大腦中參與疼痛認知和情緒調節的區域內存在灰質丟失，以PFC、ACC和腦島最為常見，這表明慢性疼痛患者在涉及認知調節鎮痛的腦區內發生了結構改變。但這些大腦結構的改變并非是不可逆的，相關研究[44-46]表明，慢痛患者經過成功的治療后，隨著疼痛癥狀的消除，灰質減少的情況也出現逆轉。

因此，慢性疼痛患者涉及認知調節鎮痛的腦區內的結構改變，可能是其疼痛認知、情感調節任務表現改變的潛在因素；而大腦結構病理性改變的可逆性，為評價慢痛治療方案的有效性提供了客觀靶點。因此疼痛情感-認知調控網絡的功能結構與慢痛的緩解密切相關。

1.3 中腦邊緣獎賞網絡

中腦邊緣獎賞網絡[47]也稱多巴胺獎賞系統(mesolimbic dopamine system，MLDS），是獎賞機制中的核心區域。疼痛產生的負面情緒是疼痛感知中的重要影響部分，而獎賞機制是機體神經系統緩解負性情緒，促進積極情緒狀態的自我調節機制。在慢痛的持續性疼痛過程[48]中，獎賞機制的特性可能會逐漸消失，疼痛產生的負面情緒則使得慢痛患者不堪重負。

中腦邊緣獎賞網絡的主要神經基礎[49-50]是伏隔核(nucleus accumben，NAc)接受來自中腦腹側背蓋區(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺（dopamine，DA）能神經投射，即VTA-NAc 通路，DA 是獎賞機制中的重要神經遞質。另外NAc 也接受疼痛“情感”維度相關腦區[41]的投射，例如AMY、ACC、PFC 等，參與獎賞機制的編碼。然而纖維肌痛患者[12]在誘發疼痛和疼痛緩解時，卻表現出VTA 活性明顯減，甚至消失；三叉神經痛患者[13]的VTA、NAc等大腦區域出現結構改變，即灰質減少、體積變小。因此MLDS 相關區域的結構及功能活性的改變也可能是慢性疼痛發生的基礎。另外，在一項神經影像學研究[51]中發現，原發性痛經患者中腦邊緣獎賞網絡中的NAc 與VTA 以及“情感”維度相關腦區的功能連接性出現降低。這一結果側面反映出慢痛患者VTA 與NAc 之間的信息傳遞存在異常，這使得獎賞通路的作用受到阻礙。

正常的MLDS[52]高度依賴以DA 介導的神經傳遞。但慢痛患者長期持續性的疼痛刺激會影響DA 介導的信息傳遞。一項基于正電子發射計算機斷層顯像的研究[53]發現，灼口綜合癥患者的紋狀體DA能活性顯著降低，表明多巴胺能抑制或減弱疼痛的功能減退。部分動物試驗表明，慢性疼痛病程中持續的炎癥刺激還會減少DA 的合成[54]和釋放[55]，從而影響DA 傳遞機制。更有研究[56]發現，慢性疼痛刺激可通過激活VTA 中小膠質細胞的活性來減少DA 的釋放，從而導致獎賞通路的作用降低。

另外值得注意的是，疼痛緩解[47]也能顯著地影響中腦邊緣獎賞網絡。相關動物試驗[57]發現，給予慢痛模型動物鎮痛以及非鎮痛藥物，能使動物形成條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）。而這種由疼痛緩解激發的CPP 行為與中腦邊緣環路的激活密切相關。有研究者采用外周神經阻斷緩解大鼠持續性疼痛[58]發現，疼痛緩解后VTA 區DA 能神經元表達明顯升高，并且NAc 殼部的DA 釋放也明顯上升；若抑制DA 神經元的表達或阻斷DA 信號的傳遞，則能抑制CCP行為的發生。在另外頭痛大鼠試驗[59]中也發現疼痛緩解能激發DA的釋放。

因此，慢性疼痛刺激使中腦邊緣獎賞網絡的功能結構發生改變，神經遞質釋放明顯減少，導致獎賞效應障礙，進而導致或加重慢性疼痛；且中腦邊緣獎賞機制的激活能夠反映疼痛的緩解程度，即中腦邊緣獎賞網絡與慢性疼痛密切相關。

2 針刺鎮痛的中樞機制思考

針刺[60]作為一種感覺刺激性療法，因其快速、有效、安全的鎮痛效應，已得到國際衛生組織的認可。目前慢性疼痛的臨床治療方案[61]仍是以藥物治療為主，但是藥物的易成癮性、多種藥物間的相互作用及肝腎損害等副作用，尚未得到解決。相關研究[62-64]表明，針灸的鎮痛效應是由神經系統中的多條通路和多種神經遞質所介導的復雜過程。因此將神經機制作為研究針灸治療慢性疼痛的靶點，可能是深入研究針灸治療慢性疼痛的關鍵點。

針刺的鎮痛作用與下行疼痛調節通路中疼痛抑制作用的重要環節都息息相關。下行疼痛調節通路[65]在針刺的鎮痛效應中扮演重要角色。PAG、RVM 作為下行調節通路的重要組成部分，也參與針刺的鎮痛過程。有研究[66-67]表明，PAG 中阿片肽的釋放受到電針刺激的調節，意味著電針和阿片類藥物在鎮痛方面的作用機理有相似之處。另外電針[62]可激活RVM 的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經元中的μ 受體，來抑制GABA 的釋放，從而消除了GABA 對RVM 中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經元的抑制，激活這些5-HT 能神經元，進而激活下行通路發揮鎮痛的功效。

其次，針刺的鎮痛作用與疼痛情感-認知調控網絡有關，針刺可改善疼痛導致的認知缺陷和情感異常。有研究者通過對神經病理性疼痛誘發情緒改變大鼠干預的研究[68]發現針刺可通過下調ACC 及脊髓背角磷酸化細胞外信號調節激酶的表達，改善神經病理性痛大鼠的負性情緒。另外，臨床研究[69]也證實針刺能產生顯著且穩定的鎮痛效果，同時改善患者的情緒和認知功能，提高生活質量。

另外，針刺的鎮痛作用也與中腦邊緣獎賞網絡有關。相關研究發現針刺的鎮痛和情緒調節作用中有中腦邊緣獎賞機制的參與。一項功能磁共振研究[64]表明，針刺治療膝骨關節炎疼痛的療效和中腦邊緣獎賞系統相關腦區（如NAc、PFC、ACC 等）的激活程度呈正相關；該研究還提出在接受相同治療的情況下，提高患者對針刺治療的預期，疼痛緩解和相關腦區激活的程度都出現提升。與另一項研究針刺時配合不同的提示對于大腦激活情況的研究[70]結果一致。動物實驗[71]也發現，針刺能夠提高獎賞網絡中相關核團中DA的含量，從而抑制疼痛。

因此，針刺可通過激活下行疼痛抑制通路，使得下行疼痛調節通路的雙向調節恢復平衡；也能激活疼痛情感-認知調控網絡相關區域達到鎮痛之功，同時改善患者的情緒和認知功能，提升生活質量；還能激活中腦邊緣獎賞機制中相關腦區，影響相關神經遞質的含量，發揮鎮痛的作用。另外，若針刺前提高患者對治療效果的預期，還可能進一步加強針刺激活獎賞網絡的程度，進而增強其鎮痛的功效。

綜上所述，慢性疼痛不僅是一種感覺異常的疾病，而且是一種復雜的身心疾病，慢性疼痛包括了軀體痛覺異常、認知障礙和負性情緒等多個方面，同時伴隨著下行疼痛調節通路、疼痛情感-認知調控網絡以及中腦邊緣獎賞機制等神經系統的功能和結構的改變。理想的鎮痛方案應具備抑制痛覺異常、緩解負性情緒、改善認知評價的作用，同時逆轉神經系統病理性改變的功效。針刺作為臨床應用廣泛、療效確切、無毒副作用的傳統鎮痛手段之一，對痛感覺具有效應，對痛情緒和痛認知具有良好的調節作用，其作用機制與下行疼痛調節通路、疼痛情感-認知調控網絡以及中腦邊緣獎賞機制密不可分。因此，對針刺治療慢性疼痛中樞神經機制的探討，有助于為針刺治療慢性疼痛類疾病提供客觀依據和優勢治療方案。