痛情緒相關神經遞質及神經環路研究進展＊

王 帥，曹祖懋，李志剛

（北京中醫藥大學針灸推拿學院 北京 100029）

1 情緒與痛情緒的定義

情緒，是對整體主觀情感體驗的通稱，是人對外在客觀事物的感知反饋以及相應的行為反應[1]。痛情緒是疾病中最常見的情緒和派生多種消極情緒的根本，疼痛的兩個基本成分是感覺分辨和情緒體驗，痛的情緒成分包括原發性痛不愉快（primary unpleasantness）和繼發性痛情緒（secondary pain affect）兩部分[2]。國際疼痛研究會對痛的定義是：“痛是一種與組織受損或潛在危機相關的不悅的主觀體會和情緒經歷”[3]。強烈的主觀體驗始終是痛區別于機體感受其他刺激的一個顯著特征。

情緒的定義、本質和表現形式屬于心理學研究范疇，目前，情緒變化作為激素和疾病等生理病理改變最常見的伴隨狀態正逐步受到醫學界持續廣泛的關注，生物醫學界力求從神經遞質和神經環路等方面解讀情緒的異常變化，以期為臨床診斷治療提供更多參考依據。

2 痛情緒相關神經遞質

2.1 5-羥色胺（5-HT）

單胺5-羥色胺起源于背溝核（DRN），又稱血清素（serotonin），是從血清中提煉出的一種具有縮血管作用的神經活性物質，在腦干下行抑制系統中發揮鎮痛作用，參與調控各種與情緒和情感有關的疾病，例如焦慮，恐懼和壓力[4]。5-HT 各種受體類型包括5-HT1～5-HT7 家族，其中還包含受體亞型，其作用的差異性源于5-HT 受體亞型的多樣性，5-HT 受體包括作用于突觸前的自身受體和作用于突觸后的特異性受體[5]。有關于各種受體的研究正在逐步深入，中樞神經系統中的5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT7受體可調節疼痛，但這取決于受體的分布，激動劑或拮抗劑的劑量和給藥途徑[6]。5-HT3 受體的特異性在于，它是一種配體門控離子通道，能介導5-HT 快速興奮反應性突觸傳遞，其他的5-HT 受體均為G 蛋白偶聯受體[7]。靶向血清素1A 受體治療研究結果表明，突觸前和突觸后5-HT1A受體的不加區別的激活可能不會產生任何治療益處，5-HT 異受體的偏活化可能是治療的有效策略[8]。5HT2A 受體拮抗劑的局部預處理可阻止5HT 引起的熱痛覺過敏和水腫。這些數據說明激素可通過5HT2A 受體調控周圍系統5HT 所誘發的疼痛[9]。

疼痛和抑郁通常是相關的。抑郁癥患者的疼痛主訴發生率為13-100%，慢性疼痛患者的抑郁癥發生頻率為1.5-100%[10]。慢性疼痛中的共病性抑郁癥狀（CDS）的調控途徑，涉及從背脊核（5HTDRN）到杏仁核（CeA）中央核中表達生長抑素（SOM）和非SOM中間神經元的5羥色胺（5-HT）投影[11]。

脊髓-Sm-VLO-PAG-是中樞神經系統中的痛覺負反饋調節環路，該環路的重要作用是在針刺興奮細纖維時產生量化聯合鎮痛效應，阿片肽、5-HT、谷氨酸及GABA神經遞質及其受體可能參與該通路的痛覺調制作用[12]。另有研究表明，5-HT 的鎮痛作用是獨立于內啡肽介導通路的；NE 和5-HT 在腦干下行抑制系統中也以相似的路徑實現脊髓層面鎮痛作用[13]。單胺在疼痛信號傳導中具有復雜的調節作用，疼痛的抑制作用歸因于α2-腎上腺素能受體的激活，而疼痛促進歸因于5-HT3受體的激活[14]。

2.2 多巴胺（DA）

多巴胺是哺乳動物腦中主要最豐富的兒茶酚胺神經遞質，DA的中樞作用是由至少五個G蛋白偶聯受體介導的，大多數被歸類為兩個亞家族：刺激腺苷酸環化酶活性的D1 類DA 受體（DARs）（包括D1R 和D5R），和抑制腺苷酸環化酶的D2類DARs（包括D2R，D3R和D4R）[15]。多巴胺受體主要通過cAMP介導的信號轉導通路、替代性G 蛋白偶聯作用、離子通道或與受體脫敏有關的蛋白相互作用，對于多巴胺受體結構、生化和功能特性方面的研究推進了多巴胺受體靶向藥物的開發和藥理活性化合物的研究[16]。從中腦邊緣（A11）多巴胺細胞群投射到脊髓背角的多巴胺能神經元下降，通過介導多巴胺D2 樣受體在脊髓背角釋放多巴胺并抑制傷害性傳遞[17]。腹側被蓋區（A10）的多巴胺能神經元釋放伏隔核中的多巴胺，并通過D2樣受體增強鎮痛活性[18]。腦多巴胺（DA）在抑郁癥中起作用，并且DA 受體亞型3（D3R）激動劑具有抗抑郁作用，D3R 缺乏會導致無法歸因于運動功能障礙的焦慮和抑郁癥狀[19]，D3R 既位于突觸后神經元，又位于突觸前神經元，不僅能介導多巴胺能傳遞，而且能夠調節DA的合成和釋放[20]。

腦內主要的DA通路包括：①中腦黑質（SN）-紋狀體通路；②中腦腹側背蓋（VTA）-邊緣系統（包括伏隔核，杏仁體等結構）通路；③中腦腹側背蓋（VTA）-大腦皮層通路[21]。在強直性疼痛中，通過多巴胺能系統刺激下丘腦外側（LH）引起的抗傷害感受的海馬CA1區[22]。前額葉皮層（PFC）從中腦VTA 接受多巴胺能神經支配，多巴胺可以通過D2R改變PFC傷害性反應[23]。緩解疼痛的獎勵作用需要在前扣帶回皮質（ACC）中使用阿片類藥物信號傳導，激活中腦多巴胺神經元，并釋放伏伏核（NAc）中的多巴胺[24]。慢性疼痛狀態會在大腦獎勵中心的多個部位（包括伏隔核，腹側被蓋區和前額葉皮層）誘發神經元可塑性和功能連接的變化[25]。

2.3 去甲腎上腺素（NE）

在中樞神經系統（CNS）中，去甲腎上腺素能神經元分為七個簇或組，從A1 到A7，位于腦干中[26]。去痛時去甲腎上腺素能系統通過不同的受體直接或間接起作用，NE 受體的作用由鳥嘌呤核苷酸結合調節蛋白（G 蛋白）介導，α1-腎上腺素受體既可以通過Gq 蛋白與磷脂酶C 偶聯，也可以直接與鈣內流偶聯[27]，從而刺激信號傳導。在脊髓上區廣泛發現a1A，a2A 和a2B腎上腺素能受體，多數與上升的疼痛途徑的廣泛分布相吻合[28]。NE 通過thea1-腎上腺素受體下調星形膠質細胞中GLT-1mRNA 的表達，涉及慢性疼痛模型中GLT-1下調的機制[29]。中央杏仁核被去甲腎上腺素能系統密集支配，并從藍斑軌跡接收其主要的腎上腺素能纖維，并從腹外側延髓輸入較小的去甲腎上腺素能，杏仁核中央幾乎存在所有類型的腎上腺素能受體[30]。

去甲腎上腺素能系統對于包括疼痛在內的多種神經性活動至關重要。作為中樞神經系統（CNS）中NE 的主要生產者，藍斑（LC）是目前針對多種疼痛研究比較全面的核，主要歸因于其特別的位置，除了重要的LC 螺旋降序途徑外，通過該核的上升途徑可能是去甲腎上腺素能輸入疼痛過程中較高部位的原因[31]。在LC 中這些腎上腺素能受體在去甲腎上腺素能細胞體中起抑制性自體受體的作用[32]，支持它們在調節LC 電活動的負反饋回路中的作用。腦中含有80%的去甲腎上腺素神經元的藍斑軌跡（LC）說明了對急性和持續性疼痛的內在抑制機制，并且積累去甲腎上腺素可以通過脊髓中的α2-腎上腺素能受體抑制慢性疼痛[33]。

慢性疼痛難以診斷和治療，并且通常與精神疾病并存，疼痛和情緒障礙可能共享神經系統途徑和神經化學基礎，抑郁癥與5-羥色胺和去甲腎上腺素異常有關，神經遞質也調節內源性鎮痛系統[34]。抗抑郁藥抑制神經性疼痛的主要機制是增加脊髓中的去甲腎上腺素，再激活LC，從而直接抑制疼痛并激活受損的降腎上腺素能抑制系統，多巴胺和5-HT 在中樞神經系統中也會增加，并可能以輔助方式增強去甲腎上腺素的抑制作用[35]。

2.4 強啡肽（DYN）

強啡肽（Dynorphin，DYN）是一種涉及疼痛、成癮和情緒調節的神經肽，1979 年，一種活性靈敏度高的阿片樣17肽從豬垂體中被提取并命名為強啡肽，與腦啡肽（enkephalin，ENK）、內啡肽（endorphin，EP）、孤啡肽（nociceptin，orphanin-FQ，OFQ）和 內 嗎 啡 肽（endomorphin，EM）同屬于內源性阿片肽[36]。共有3 種阿片受體介導以上幾種神經肽，受體能夠下調cAMP激活，μ 和σ 型受體的活化會聯合增加K+通道的感應和啟動，延緩神經元極限化和動作電位差形成[37]。κ型受體的活化抑制Ca2+通道的開放，并通過NMDACa2+-NOS/NO 通路，生成過量的NO，發揮致痛，甚至是神經毒性作用，阿片受體活化的整體機制是抑制神經傳導[38]。Dynorphin/κ 阿片受體系統廣泛分布在中樞神經系統中，作為神經遞質和神經調節劑在調節情緒和情緒行為方面發揮著重要的作用[39]。κ 阿片受體屬于G 蛋白偶聯受體（GPCR）家族在大腦中，主要存在于氏族、皮質、下丘腦、內肝細胞核和細胞核中[40]。

在電針鎮痛的研究中，頻率為2 Hz 主要促使中樞神經系統釋放內啡肽和腦啡肽，100 Hz 主要促使脊髓釋放強啡肽，而2/100 Hz則促使兩者同時釋放，并產生協同陣痛效應，可優化陣痛方案[41]。另外，2+100 Hz電針鎮痛效果較2/100 Hz電針差，由此，疏密波仍然是較好的選擇[42]。另有研究表明，炎癥響應和電針刺激可聯動激活強啡肽能代償傷害系統，在脊髓體系規劃對炎性侵害和疼痛感知的調制[43]。在艾灸研究中，溫和灸天樞、上巨虛穴加快合成L6-S1 脊髓節段Dyn 適用于實驗型慢性內臟痛大鼠，并可協同促進κ 受體mRNA 的顯性表達，證實了脊髓水平Dyn 系統的鎮痛作用[44]。

3 痛情緒相關神經環路

3.1 cAMP/PKA/CREB信號通路

痛記憶的形成與多條分子信號通路相關，其中cAMP/PKA/CREB 通路在ACC 腦區中的作用與痛記憶最為相關[45]。cAMP/PKA/CREB 信號通路在疼痛和記憶過程中對神經元突觸可塑性起關鍵作用[46]。作為該閉環的中間信使，cAMP 可以調配和構建算數算法、情感記憶等高級學習行為過程中長期的突觸可塑性的形態，PKA 是cAMP 打通下行細胞分子事件的最關鍵蛋白[47]。當細胞中的cAMP 增多時，PKA 的催化亞基就會釋放出自身的cAMP 結合調節亞基，并催化其底物發生磷酸化[48]。PKA 是一種G蛋白偶聯受體，更是一種非選擇特異性陽離子通道，可被多種內源性物理和化學活化物識別并感應刺激，痛苦的燒灼感即歸因于PKA 的耦合性激活[49]。PKA 受體主要存在于外周神經系統的感受神經元中，但其也存在于包括腦和脊髓在內的中樞神經系統中。PKA 參與疼痛的傳遞和調節，以及多種疼痛刺激的整合，PKA 具有調節外周和中樞神經系統神經性病理痛的作用[50]。PKA 的上、下行調制因子分別是cAMP 和CREB，并且cAMP、CREB 也是串聯作用于神經性病理痛感覺的兩種重要神經遞質，cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）在記憶形成和功能中起著至關重要的作用[51]。

PKA 通過不同靶標的磷酸化改變轉錄，CREB 是一種轉錄因子，由許多同工型結構，并通過與位于某些基因啟動子中的cAMP 反應元件（CRE）結合而起作用，細胞內cAMP 的增加會激活細胞外信號調節激酶MAPK/CREB 級聯反應[52]。轉錄因子cAMP 反應元件結合蛋白CREB 對于依賴于活性的基因表達至關重要，該轉錄因子可被多種細胞內激酶磷酸化以響應廣泛的生理和病理刺激，CREB 激活可能是一種分子開關，將海馬中的短時突觸轉變為長時突觸可塑性[53]。因此，CREB 被認為有助于與持續性疼痛狀態相關的中樞致敏作用。

3.2 Ca2+/CaMK/CREB信號通路。

CREB 活化磷酸化的發生部分歸因于細胞內Ca2+水平的升高[54]。神經遞質能夠通過Ca2+感知的信號通路聚合和拓展基因的讀檔和表達[55]。長時程記憶形成進程中，CREB 是Ca2+介導的中間信號元素，涵蓋CREB在內的多種蛋白質分子磷酸化，基于Ca2+依賴性的分子水平作用體系，形成新生突觸，聯通多維度信息并長期儲存交互滲透形成長時程記憶[56]。CREB 通過絲氨酸133（S133）的磷酸化激活，絲氨酸133是Ca2+依賴性信號轉導的靶標，例如蛋白激酶A（PKA）和Ca2+/鈣調蛋白依賴性激酶（CaMK）[57]。當一種CRE 結合蛋白被激酶磷酸化時，一種含CRE 的啟動子的體外轉錄隨之增強。Ca2+能同多種分子相互作用，主要是Ca2+結合蛋白（calmodulin，CaM）。Ca2+與CaM 結合，可以活化多種蛋白激酶，包括CaM 激酶Ⅰ（CaMKI）、CaM激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和CaM 激酶Ⅳ（CaMKⅣ），在細胞水平CaMKⅣ的激活由Ca2+依賴性CREB 激酶作用和拆解[58]，CaMKIV 有調節神經元基因轉錄和突觸可塑性的重要作用，可能主要涉及痛相關的認知記憶而非急性傷害性反應。另外，腦神經營養因子（BDNF）對神經系統的發育和功能的調節也是Ca2+依賴[59]。

4 總結與展望

5-HT、DA、NE和DYN是CNS中重要的神經遞質，廣泛參與痛情緒調節的各種機制，且慢性疼痛密切聯系和伴發多種壓抑性情緒。目前，痛情緒研究進展已從對低水平單一神經遞質的研究拓展為對神經環路各分子互聯互通和信息傳遞的結構化精確化的研究。同一神經遞質在不同部位的作用截然相反，因其受體種類繁多、介導機制多樣和涉及的神經環路有所不同等因素。通過了解內在機制來有效調控神經遞質的分泌，使其在適度范圍內發揮最優效果。神經遞質與痛情緒有無因果關系，或是互為因果關系，遞質與神經環路的先后出現，是否互為促進仍存在諸多矛盾及和有待研究之處，對于痛情緒相關神經遞質及其神經環路的研究，有利于為藥物鎮痛和其他治療手段提供理論依據，隨著生物醫學界對痛情緒的持續廣泛關注以及科研技術的發展，緩解和治療疼痛及其伴隨消極情緒將會取得更大的進步空間。