急性腎損傷的分子機制及中藥的干預作用*

程 潔 周曄華 黃雅倩 王茂泓 吳國慶 宋衛國 皮持衡 黃 勇△

急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是指腎小球濾過率在短時間內突然下降，導致血漿中尿素和肌酐等含氮廢物滯留的一種綜合征[1]。全球AKI發病率為20～200/百萬人口，住院率達7%～18%，病死率呈明顯上升趨勢[2]。中國住院患者AKI發病率也不斷升高，達到11.6%，病死率達12.4%，且約40%為藥源性AKI[3]。在對西奈山醫療系統確診的18歲新冠肺炎患者的回顧性觀察研究中，發現AKI的發病率達46%，進入ICU的新冠肺炎患者中，有76%的人發生AKI，這些患者中患有AKI的住院病死率高達50%[4]。AKI可在膿毒癥患者，重大手術，藥物使用不當以及心腎、肝腎綜合征后出現[5]。住院患者若發生AKI，便會對其生命健康帶來極大的威脅。多年來，學者們一直在積極研究AKI的分子機制及有效治療藥物，本文就AKI的分子機制及中藥干預作用進行總結。

1 AKI的病因及影響因素

AKI的病因主要分腎前性、腎性和腎后性：腎前性AKI發病率最高，肝移植科常見；腎性AKI的基礎血肌酐(Serum creatinine，Scr)和峰值Scr均較高，腎內科多發，藥物易引發；腎后性AKI預后較好[6]。慢性腎臟病、高尿酸、高齡和心血管疾病等均是發生AKI的高危因素，心血管衰竭、肝功能衰竭和膿毒血癥等最易引發AKI[7,8]。關于性別是否為該病的相關危險因素目前尚不明確，有研究表明，相較于女性，男性更易發生AKI[9]，但又有研究報道心胸外科術后的女性發生AKI的可能性更大[10]。大型手術也是AKI發病的常見原因，大多數術后腎損害的起源是多因素的，術后發生AKI的概率會隨著手術類型的不同而改變。研究表明腹部手術后發生AKI的概率為13.4%[11]，接受心臟病手術后的先天性心臟病兒童，有20%～64.6%的可能性發生AKI[12]。綜上，AKI的病因繁多，病情復雜，需積極尋找病因，推進AKI治療進程。

2 AKI的發病機制

根據腎臟解剖結構，AKI可分為腎前性、腎性及腎后性[5]。腎前性AKI主要是由于血容量減少、心輸出量減少、腎功能受損和(或)血管舒張等因素導致腎灌注減少所引發；腎性AKI發病機制主要是血流動力學紊亂和微血管功能障礙，可進一步細分為腎血管性、腎小球性、腎小管性和間質性AKI，主要是由于血管炎、血管狹窄或血栓性微血管病變所導致；腎后性AKI的發病機制主要是由膀胱梗阻或尿路結石引起的血流動力學改變和相關炎癥所引起[13,14]。根據致病原因不同，AKI又可分為藥物性AKI、膿毒血癥性AKI、缺血再灌注損傷性AKI、大手術后AKI和橫紋肌溶解癥致AKI等[5,15]，不同類型的AKI發病機制各不相同。

2.1 藥物性AKI大多數藥物的排泄發生在腎臟，其獨特的生理結構也導致了藥物性AKI極易發生在此。藥物性AKI最常見原因是藥物相關的急性小管/小管間質損傷。藥物通過其固有毒性以及腎臟的運輸和處理機制導致AKI，如泰諾福韋和順鉑分別通過近端小管基底外側表面的有機陰離子和陽離子轉運體轉運，與細胞內藥物積累和損傷有關[16]；抗癌藥物甲氨蝶呤可導致AKI相關的藥物晶體小葉內沉積；免疫介導的急性小管間質損傷也是藥物性AKI的發病因素之一[17]。目前，腎小管損傷時腎小球濾過率下降的具體機制尚未闡明，有可能是入球小動脈收縮、濾液小管反漏、凋亡/壞死細胞和蛋白引起的腎小管阻塞等因素共同作用所致[18]。

2.2 膿毒血癥性AKI膿毒血癥性AKI是與感染相關的急性功能損害和器官損害綜合征，是ICU患者發生AKI的最常見因素[19]。此病可能損害微循環，導致器官損傷，而血小板處于免疫系統、凝血級聯和內皮細胞的交叉路口，在膿毒癥中是一個關鍵的中心介質和潛在干預靶點[20]。其病因與發病機制尚不明確，可能與膿毒癥時血流動力學改變造成腎臟缺血再灌注損傷，腎臟細胞凋亡、內毒素或內毒素樣物質致腎小血管微血栓廣泛形成等機制相關[21]。研究發現，微血管功能障礙(腎血流量減少和腎小管上皮細胞死亡或急性腎小管壞死)、炎癥(腎小管離子轉運蛋白表達下調和小管溶質轉運減少)和代謝重編程可能是膿毒血癥性AKI發展中發揮作用的3個基本機制[22]。

2.3 缺血再灌注損傷性AKI腎臟缺血再灌注損傷是指腎組織缺血后血液恢復灌注，導致其缺血性損傷進一步加重，是AKI重要的發病機制之一，常由心臟外科手術、膿毒血癥以及重癥監護誘發[23]。現有研究認為其發病機制與自由基(Reactive oxygen species，ROS)作用、炎癥反應、鈣離子超載、細胞能量障礙、細胞過度凋亡等機制密切相關，腎小管上皮細胞壞死和微血管內皮細胞損傷是其主要的病理學改變[24]。其作用機制[15]包括：①ROS的產生：當腎組織發生缺血再灌注時，大量產生的ROS會損害腎組織生物膜功能，破壞核酸，損傷細胞，誘發細胞凋亡，增高細胞內鈣離子濃度；②鈣離子濃度增高：ROS促進鈣離子內流，導致鈣離子濃度增高，增強ROS破壞作用，加重腎臟損傷；③炎癥反應：缺血再灌注會增強腎內皮細胞與炎癥細胞的細胞因子和黏附因子的表達[25]，激發炎癥反應，腫瘤壞死因子-α表達增強誘發的各類級聯反應使得炎癥進一步擴大；④細胞凋亡：鈣離子超載導致DNA斷裂、ROS破壞力增強、各種黏附因子高表達，加速細胞凋亡，進一步損傷腎組織。

2.4 大手術后AKI重大手術后常引起AKI。其中，心臟手術是導致嚴重AKI的主要原因之一，可能與術后低心輸出量和術前危險因素有關[5]。具體可能涉及微栓塞、神經激素激活、外源性和內源性毒素、代謝、血流動力學、炎癥因素、缺血再灌注損傷和氧化應激等機制，這些機制會導致一系列的腎內變化：持續的血管收縮、對外源性血管收縮劑的過度反應以及血管內皮細胞和小管上皮細胞因各種原因而引起的腎功能受損[26]。在肝移植手術中，阻斷的下腔靜脈和門靜脈易引發低血壓和腸充血，低血壓導致腎臟低灌注引發缺血再灌注損傷，腸充血導致內毒素生成，連接蛋白43(Connexin43，Cx43)可抑制ROS傳輸以保護肝移植后的AKI[27]。大手術后AKI的發病機制是復雜且多因素的，術后腎組織內灌注減低，腎內血容量代償性增加，使入球小動脈擴張、出球小動脈血管收縮，從而維持腎小球濾過性，進而導致腎髓質缺血，引發AKI。此外，麻醉藥引起周圍血管舒張和心肌抑制，也會損害腎臟灌注[9]。

2.5 橫紋肌溶解癥致AKI橫紋肌溶解(Rhabdomyolysis，RML)是指損傷的肌肉細胞所釋放的各種成分進入體內循環，以急性肌無力、肌痛、尿色深等為主要臨床表現的一種臨床綜合征。會引起急性廣泛的病變區橫紋肌細胞破壞，肌纖維壞死伴散亂再生[28]，隨后，細胞內代謝物(鉀、磷酸鹽和尿酸鹽)和細胞內蛋白質等肌肉細胞內容物釋放到血液中。肌紅蛋白是橫紋肌溶解的主要腎毒素，也是引發該病的關鍵因素，可引起腎小管阻塞、氧化損傷和血管收縮，從而導致AKI。在酸性環境中，肌紅蛋白極易被腎小球過濾并沉淀在腎小管中，還易與Tamm Horsfall蛋白相互作用而沉淀在腎小管中，從而誘導脂質過氧化，生成異前列腺素，導致腎小動脈功能障礙和灌注不足[29]。

3 AKI的中醫藥干預研究

近年來，對于AKI的預防和治療，中醫藥取得了快速的發展而引發關注。有研究[30]發現膿毒癥性AKI的發病機制主要是脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)激活NF-jB和絲裂原活化蛋白激酶，產生過量的誘導型一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子-a、IL-6和COX2，使得機體產生氧化應激和能量代謝紊亂而引發腎功能不全。黃連解毒湯是臨床常用方劑，主要功效是清熱解毒，由黃連、黃芩、黃柏和梔子4味藥組成。主要成分有小檗堿和黃芩苷，分別對阿霉素誘導的小鼠腎毒性和小鼠腎損傷具有保護作用。梔子的主要成分梔子苷可中和LPS，抑制NF-jB和MAPK的激活，并激活Akt/HO-1信號通路，改善LPS對氧化應激和能量代謝的干擾，有效抑制LPS誘導的小鼠AKI。還有研究發現利膽排毒方可減輕LPS誘導的腎損傷，降低血清及腎組織炎癥細胞因子水平，抑制炎癥基因的表達，抑制細胞核中相關蛋白的激活，緩解LPS誘導的AKI[31]。中藥單體也備受關注：黃芩苷是黃芩的一種黃酮類化合物，可顯著降低膿毒癥患兒血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)和Scr水平，可通過抑制腎臟細胞凋亡提高兒童膿毒癥性AKI的療效[32]，還能通過降低腎組織氧化應激和炎癥反應，介導體外循環/心臟停搏誘導AKI[33]。兒茶素是綠茶多酚的主要成分，可降低腎小管損傷的生物標志物腎損傷分子-1和8-羥基-20-脫氧鳥苷表達，減弱氧化應激，預防體外循環治療后AKI[34]。西洋參皂苷具有多種藥理活性，可升高丙二醛水平，降低谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性從而緩解腎氧化應激反應，還可通過降低腎臟組織中腫瘤壞死因子和白細胞介素-1表達以抑制炎癥反應對腎臟起保護作用[35]。

綜上所述，AKI的治療關鍵在于早發現早治療，其病因多種多樣，各種病因引起的AKI發病機制不同，很多發病機制尚且模糊；AKI的特效治療藥物仍在發掘階段，還需要做更多的研究和大量的臨床觀察。總之，AKI的治療仍是臨床醫師需要攻克的難題。