神經炎癥對缺血半暗帶病理的影響

左月 李 雨 張思雨 買晨迪

（新鄉醫學院三全學院，河南 新鄉 453003）

0 引言

目前在世界范圍內，中樞神經系統疾病的發生率、死亡率和患病率都在與日俱增，主要歸因于老年人口的增長，中風是最常見的心腦血管疾病之一，全世界范圍內的患病率約為1.015 億人[1]。在我國，中風是第一大常見死亡原因，也是致殘的主要原因。在這些中風中，80%被歸為缺血性腦卒中，約20%被歸為出血性腦卒中。在急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）的情況下，腦血管閉塞引起下游實質血流的減少。有三個主要區域：（1）不可逆損傷的缺血核心；（2）缺血半暗帶，定義為嚴重低灌注、電沉默的危險腦組織；（3）低灌注區，輕度低灌注區，神經元功能保留[2]。

細胞死亡和梗死擴張之前的超急性期有可能拯救這一梗死周圍區域。缺血半暗帶區域組織存活的一個重要因素是存在強大的側支循環，可減少半暗帶缺血程度，減輕損傷，改善臨床結果。腦膜側支血管，又稱輕膜側支，是位于腦表面的輔助血管網絡，連接大腦前、后動脈主要分支的遠端和大腦中動脈遠端分支。當主動脈阻塞時，這些血管吻合器通過逆行血流向缺血組織提供氧氣和必要的營養物質[3]。因此治療的首要目標是盡快恢復腦灌注，以保護缺血半暗帶。

閉塞動脈的再灌注可導致毛細血管內皮的完整性受損，稱為缺血-再灌注損傷。腦再灌注后，活化的內皮細胞產生活性氧，這將進一步觸發炎性細胞涌入缺血部位[4]，炎性細胞刺激增加，內皮細胞上黏附分子表達的升高可增強循環血細胞與內皮細胞之間的相互作用，尤其是中性粒細胞與內皮細胞之間的相互作用，可導致中性粒細胞在毛細血管床上聚集[5]。因此減少再灌注損傷是改善再通治療后結果的關鍵。

到目前為止沒有一種方法在臨床中被證明有效。為了找出新的治療靶點，探索缺血性腦卒中的新型治療策略，文章深入了解炎性細胞介導炎癥反應在腦缺血后發揮的作用。

1 炎性細胞介導神經炎癥誘導神經元死亡

缺血性腦卒中發生后，炎性細胞介導神經炎癥的過程涉及小膠質細胞、星形膠質細胞、中性粒細胞等促炎介質的激活和釋放[6]。有研究表明，腦缺血后小膠質細胞由靜息狀態轉變為激活狀態，經典激活的小膠質細胞的功能是呈遞抗原以及殺死細胞內致病體，從而維持內環境穩態。如果穩態持續遭到破壞或刺激持續存在，會誘導炎癥級聯反應，導致炎癥因子及神經毒性物質大量釋放，增強炎癥反應，誘導神經元的死亡[7]。

隨著對缺血半暗帶病理生理學的剖析，使研究視角從關注神經元轉變為關注神經元的復合物、供應神經元的微血管，以及小膠質細胞、星型膠質細胞和周細胞等支持細胞[8]。此外，近十年來越來越多的證據表明，中性粒細胞和T 細胞等外周先天和適應性免疫細胞可能在缺血性中風的病理生理中發揮重要作用[9]。最初的神經保護策略已經從以神經元信號通路為靶點，發展為保護神經血管單位、改善細胞-細胞和細胞-細胞外基質相互作用的整體多功能方法，最終可能拯救缺血半暗帶，有利于腦缺血卒中后的恢復[10]。不幸的是，針對缺血半暗帶抑制炎性細胞聚集，減少神經炎癥反應的方法在治療急性缺血性腦卒中的臨床實踐中沒有任何收獲。

2 誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）增強氧化應激加重側支循環衰竭

缺血發生后，側支小動脈的逐漸收縮可能會增加梗死的面積[11]。因此預防側枝衰竭對改善腦卒中患者預后至關重要。一氧化氮（NO）是大腦血管張力和血液流動的關鍵調節器，NO 主要是通過三種一氧化氮合酶的酶促作用產生的，分別是內皮型NOS（eNOS）、神經元型NOS（nNOS）和誘導型NOS（iNOS）[12]。缺血發生后細胞內Ca2+水平升高，nNOS 很快被激活，并產生NO 來調節腦血管張力和血流量，隨后血管內皮中eNOS 衍生的NO參與血流介導的血管舒張[13]。現有證據表明，nNOS 和eNOS 在短暫缺血期間釋放的NO 可能對局灶性長時間缺血具有神經保護作用，主要通過形成或加強側支血管來維持大腦微循環，并防止血小板聚集。值得注意的是，iNOS 僅在促炎因子的誘導下表達[14]。

如前所述，NO 主要來源于eNOS，同時亞硝酸鹽也是NO 的一個重要來源，它與紅細胞/血紅蛋白一起在血液中循環，并降低為NO，特別是在響應缺血損傷時介導血管擴張[15]。所以NO 和亞硝酸鹽是兩種在神經保護機制中可能發揮關鍵作用的信號分子，特別是通過加強側支血管和維持大腦微循環發揮作用。

3 單磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase，AMPK）信號通路誘導自噬抑制腦損傷

AMPK 是絲氨酸/蘇氨酸激酶的一種，也是對缺血/缺氧和能量剝奪等應激刺激做出反應的早期能量傳感器[16]。其主要作用是保持細胞內的能量平衡，在低能量條件下，AMPK 信號通路的高激活有助于提高神經元對葡萄糖的攝取和利用，在機體應激或進行低氧、劇烈運動時也會引起AMPK 的磷酸化[17]。

最近研究發現，在局灶性缺血的大鼠模型中，遠程缺血調節介導的神經保護和側枝流增強與pAMPK/eNOS活性的增加相關[18]。AMPK 被認為是eNOS/NO 系統的直接激活劑。因此大鼠腦血流量的改善可能歸因于AMPK介導的eNOS 激活和NO 產生，使得血管舒張和血流增加[19]。也有證據表明，AMPK 通過觸發包括心臟[20]和腎臟[21]在內的多個器官的自噬（分解代謝）通路來減少缺血性損傷。然而，AMPK 誘導的自噬在腦缺血條件下發揮保護或破壞作用的程度尚不清楚[22]。

總的來說，自噬作為一種促生存的細胞保護機制，通過降解受損的細胞器和聚集的蛋白質為基本的生物分子，然后再循環進行能量再生來保護細胞，通過AMPK 相關信號通路上調自噬過程，與抑制神經元凋亡和減輕腦缺血損傷有關[23]。

4 結語

在缺血性腦損傷后，多種反應參與調控，例如，小膠質細胞和星形膠質細胞激活，介導神經炎癥誘導神經元死亡；細胞內Ca2+水平升高，iNOS 很快被激活，其增強氧化應激加重側支循環衰竭；AMPK 通路可降低促炎細胞因子和黏附分子的表達，降低內皮損傷和血腦屏障通透性，或可誘導自噬發揮腦保護作用。盡管目前相關機制和作用因素已取得一定的研究成果，但更加精密的干預時機仍是未知的，有待研究人員進一步研究、探索。只有掌握了腦缺血的致病機制，才能找到腦保護的有效方法，為其治療提供新的靶點，為進一步的臨床實驗提供可能。