慢加急性肝衰竭的全球性研究進展

姜紹文 謝青

慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝硬化住院患者常見的并發癥之一。近年來大量的研究數據證實，急性失代償(AD)構成了肝硬化病程中急轉直下的轉折點，而ACLF則是最嚴重的急性失代償表現形式[1]。過去數年世界各地區提出了不同的ACLF定義，包括歐洲的EASL-CLIF定義、北美的NACSELD定義和亞太地區的APASL標準。由于ACLF的定義不同，ACLF全球流行病學數據存在異質性，難于直觀地進行各地區之間的比較。

Mezzano等[2]對ACLF的全球疾病負擔進行了一項迄今為止最大規模的流行病學研究。作者從世界范圍內全面篩選并納入了30個前瞻性和回顧性隊列研究，共包含了43 206例ACLF患者和140 835例無ACLF的肝硬化失代償期住院患者。該研究的優勢在于研究規模廣泛、統計數據穩健，突出了ACLF對患者及醫療系統具有重大的全球性意義，并選用 EASL-CLIF ACLF作為該研究的統一定義。薈萃分析結果顯示，世界范圍內35%的失代償期肝硬化住院患者表現為ACLF，90 d死亡率約60%。有趣的是，世界不同地區呈現出不同的90 d死亡率，該研究首次繪制了ACLF臨床結局的區域差異性地圖，南美和南亞的死亡率最高，分別為73%和68%。與CANONIC研究的發現相似，腎功能衰竭似乎是世界范圍內最常見的器官衰竭類型，發生率近50%，而呼吸功能衰竭則最少見，發生率為11%。然而，考慮到肝臟病學專家隨訪的患者比例及重癥醫學科醫生在該領域參與的工作較少，此結果可能存在代表性不足的問題。酒精性肝炎是全球最常見的肝硬化基礎病因(45%)，其中歐洲地區的流行率最高。再次提醒社會應該向這一被污名化、被忽視的患者群體給予更多的努力和資金支持。作為ACLF的誘因事件，飲酒的發生率也存在區域差異，東亞和北美地區最高(30%)，歐洲次之(25%)。但從全球范圍看最常見的ACLF誘因事件為細菌感染(35%)，隨后是消化道出血(22%)、酒精(19%)。在歐洲和南亞，近50%的ACLF患者的誘因事件為細菌感染。這些發現同樣被最近一項多中心、前瞻性的PREDICT研究(Predicting Acute on Chronic Liver Failure)所證實[3-4]。但由于PREDICT研究的結果近期剛發表，故尚未被納入到該薈萃分析中。大型、前瞻性的PREDICT研究對誘因事件進行了分類，并前瞻性地評估了它們對臨床結局的影響[4]。

PREDICT研究非選擇性地納入了1 273例因肝硬化失代償住院的歐洲患者，研究結果顯示在該臨床隊列中，細菌感染、重度酒精性肝炎單獨或與其他事件合并構成了幾乎全部(96%～97%)的肝硬化AD和ACLF的誘因事件[4]。但在納入薈萃分析的研究中，誘因事件分類的客觀標準卻是缺如的。研究發現，東亞地區ACLF的流行率在全球范圍內最低，僅15%[2]。這個數據出乎意料地偏低，與我們在該地區的臨床觀察不符。在解讀該研究結果時，以下幾點需要特別注意。首先，該薈萃分析中來自中國的兩個隊列有重疊[5- 6]，來自韓國的隊列也存在同樣情況[7-8]。其次，在這些研究中只有入院時的ACLF相關數據被提取用于分析，而在其他研究中(如CANONIC研究)，住院期間發生的ALCF也被考慮在內。因此，不同地區間ACLF流行率的對比存在偏倚。另一項回顧性研究來自日本的8個中心，納入了84例肝硬化住院患者[9]。把這些研究中報道的入院時和住院期間發生的ACLF數據均納入分析，結果顯示東亞地區肝硬化住院患者的ACLF流行率在21.7%～59.5%，90 d生存率約50%。東亞地區的ACLF疾病負擔被低估。與這些結果相一致，在該系統綜述完成后，近期發表的一項來自中國的前瞻性隊列研究證實[10]，該地區的ACLF(基于EASL-CLIF標準)流行率為29.3%，未行肝移植的28 d和90 d生存率分別為58.4%、32.2%。總的說來，來自東亞地區的ACLF數據相對比較有限，且大多集中在單一病因，比如韓國的酒精相關ACLF和中國的HBV相關ACLF。目前仍沒有全球統一的ACLF標準。基于其他診斷標準的ACLF(如亞太地區的AARC標準和北美地區的NACSELD定義)疾病負擔尚不明確，也許會與基于EASL-CLIF標準得到的研究結果存在顯著差異。

在ACLF研究領域中，不僅ACLF定義尚未統一，失代償、急性失代償(AD)的定義、誘因事件的分類也存在分歧。肝硬化的自然史分為無癥狀的代償期和伴明顯臨床癥狀的失代償期，而腹水、消化道出血、肝性腦病和黃疸是其中最常見的失代償表現[11-12]。肝硬化的并發癥眾多，除腹水、消化道出血、肝性腦病外，還包括原發性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征、門脈性肺動脈高壓、肝肺綜合征、肝細胞癌、低鈉血癥、門靜脈血栓、營養不良、肌少癥、肝硬化性心肌病、肝性骨病等。盡管肝細胞癌、營養不良、肌少癥、衰弱等其他肝硬化臨床并發癥與不良的臨床預后有關，無特殊情況下這些并發癥從不被當做失代償的標志[13-14]。因為這些并發癥可以發生在肝臟疾病病程的任何階段，和急性失代償(AD)及非急性失代償(NAD)的發生沒有公認關聯。在一個包含了91項研究的關于失代償預測因素的系統綜述中，失代償的定義是基于以下事件的6種不同的組合形式：腹水、消化道出血、肝性腦病、黃疸、肝細胞癌、Child-Pugh評分升高、凝血酶原時間延長、食管胃底靜脈曲張、需要使用利尿劑[15]。腹水、消化道出血、肝性腦病和黃疸等四種事件的任意組合形式被80%的研究納入到失代償的定義中。因此D’Amico等[16]在他們最新的綜述中建議將失代償期肝硬化定義為目前存在或曾經發生過腹水、消化道出血、肝性腦病或黃疸等四個事件中的任何一項或幾項。這些發現清楚地表明，我們迫切需要對失代償達成一致的定義。

急性失代償(AD)的概念作為肝硬化失代償一種獨特的臨床表現，由CANONIC研究首先提出[17]，定義為以下≥1種主要并發癥的急性發生：首發或2周內復發的2級或3級腹水、起病前神智正常的患者首發或復發的肝性腦病、急性上消化道出血，和任何類型的急性細菌感染。因此，AD的概念本質上是基于并發癥發作的快速性，而失代償的定義也是建立在這些并發癥的基礎上。盡管細菌感染傳統意義上不被作為失代償的標志事件之一，但因細菌感染在肝硬化患者中發生率高、與細菌易位和白細胞功能受損有關，故CANONIC研究認為感染是肝硬化失代償的標志，并將其引入AD的定義之中[18-19]。然而細菌感染究竟是肝硬化失代償的誘因還是失代償本身，仍存在爭議。目前細菌感染在肝硬化患者中的大多數研究數據局限在失代償患者中，其對代償期肝硬化患者病程和預后的影響，尤其是對長期預后的影響，相關研究數據較少，且似乎存在一定的矛盾[20]。Villanueva等[21]發現在合并臨床顯著性門靜脈高壓(CSPH)的代償期肝硬化患者中，細菌感染和腹水一樣常見，增加了患者的失代償風險，主要表現為增加了腹水的發生風險。同時細菌感染還增加了代償期肝硬化患者的死亡風險，盡管死亡通常發生在肝硬化失代償以后。因此作者認為細菌感染可作為潛在的干預環節，以預防失代償的發生。而另一項研究[22]針對合并感染的代償期肝硬化、無感染的代償期肝硬化、合并感染的首次失代償期肝硬化、無感染的首次失代償期肝硬化等四組患者分析后發現，與無細菌感染的首次失代償患者相比，與細菌感染相關的首次失代償患者存活率更低。對比之下，不發生失代償的單純細菌感染并不會給代償期肝硬化患者的生存期帶來不利影響。所以該文的作者認為細菌感染應被視為失代償的危險因素，而不是失代償事件本身。實際上兩個研究的結果某種程度上是互補的，前者發現細菌感染合并CSPH的代償期肝硬化患者發生失代償的風險增加，而后者則發現細菌感染后仍保持代償狀態的患者死亡率不會增加[20]。至于這個結論是否也適用于不合并CSPH的代償期患者，是另一個新的問題，需要針對性的臨床研究予以回答。

ACLF的APASL標準的核心側重于肝衰竭，肝外器官衰竭被認為是ACLF的并發癥，而非ACLF本身[1, 23]。該定義中的誘因為可引起急性肝功能惡化的事件(肝臟誘因)，亞太地區ACLF主要的誘因為HBV的激活，此外還包括其他肝炎病毒的重疊感染、酒精、肝毒性藥物、自身免疫性肝炎發作等。ACLF的EASL標準則認為肝外器官衰竭本身就是ACLF的診斷要素，誘因則包括肝臟誘因(如肝炎病毒、酒精等)和肝外誘因(如細菌感染、急性消化道出血等)[1, 17]。一項來自中國的大型隊列研究發現，肝臟誘因引發的ACLF(基于EASL標準)在臨床表現和疾病預后方面明顯不同于肝外誘因引發的ACLF[5]。前者的基礎肝病較穩定，肝衰竭和凝血系統衰竭的發生更常見。后者的基礎肝病更嚴重，心、肺、腦、腎等肝外器官衰竭的發生率更高。二者的28 d死亡率均很高(48.3% vs. 50.7%)，但后者的90 d和1年死亡率卻更高。而來自PREDICT研究的一項數據分析則確認了4個與ACLF有關的誘因事件[4]：確診的細菌感染、重度酒精性肝炎、引起休克的消化道出血和中毒性腦病。不論在ACLF還是AD患者中，細菌感染和重度酒精性肝炎的患者存活率相似。目前大約40%的ACLF尚未發現有可識別的誘因[17]。誘因事件應發生在ACLF之前，或與ACLF同時發生[4]。誘因事件和ACLF發作之間的時間間隔長短不一，取決于具體的誘因事件。任何發生于ACLF之后的事件，應被視為ACLF的并發癥而非誘因。例如急性消化道出血，亞太專家認為除非出血引起了黃疸和凝血功能障礙并達到ACLF-APASL的診斷標準，否則急性消化道出血不應被認定為ACLF的誘因事件[23]。PERDICT研究則認為ACLF發生之前7 d內出現的消化道出血可考慮為ACLF的可能誘因，而ACLF發生之后出現的消化道出血應被認作并發癥[4]。

最近認為ACLF是肝硬化急性失代償的一種表現形式，而PREDICT研究或許能夠描述急性失代償的其他形式[4]。PREDICT研究，關注的是AD發生后3個月內的臨床事件及3個月、12個月的死亡風險。與CANONIC研究相似，它納入的也是住院患者，其中80%曾發生過失代償事件。不考慮肝硬化病因的情況下，該研究確認了三種不同的臨床病程：ACLF前期(pre-ACLF)、不穩定性失代償期(UDC)、穩定性失代償期(SDC)。從3個月、12個月死亡率的角度這些患者被清晰地分為下列亞組：穩定性失代償期組，0%～9.5%；不穩定性失代償期組，21%～35.6%；ACLF前期組，53.7%～67.4%。全身炎癥的間接標志物，如白細胞計數、血清C反應蛋白水平等，從穩定性失代償期到ACLF前期進行性升高。這些標志物在穩定性和不穩定性失代償期肝硬化患者中隨著時間推移傾向于逐漸下降，而在ACLF前期的住院患者中則持續升高。基于這些發現，目前認為全身炎癥在AD的發生、復發以及進展至ACLF的過程中發揮著主要作用[24]。

最近D’Amico等[16]總結前人研究，提出了一個新觀點：肝硬化的失代償通過兩個不同形式發生，即非急性失代償(NAD)和急性失代償(AD，包括ACLF)。肝硬化NAD指緩慢形成的腹水，輕度1級或2級肝性腦病，非膽汁淤積性肝硬化患者出現進行性加深的黃疸，往往代表發生首次失代償。58%～72%的患者只發生一個失代償事件，并不需要住院治療。即使發生了2個及更多個失代償事件，這也適用于很多表現為難治性腹水和輕中度復發性肝性腦病，而不合并其他并發癥的進一步失代償的患者。

未來，如何早期識別急性失代償的分型、對疾病進展的個體風險進行分層是一個主要的挑戰。向這個方向邁進的重要一步是M10LS20模型的提出[25]。Trebicka等開展了一項國際多中心隊列研究，以基于二維剪切波彈性成像(2D-SWE)技術開發可用于所有晚期慢性肝病(ACLD)患者(包括肝硬化腹水患者)風險分層的預測模型。該研究篩選了2 148例患者，最后共納入1 827例患者，平均L-SWE值為11.88 kPa，平均MELD評分為8分。研究發現，聯合MELD評分和L-SWE值可獨立預測患者死亡率(ROC曲線下面積為0.8)。L-SWE≥20 kPa且MELD≥10可對ACLD患者的死亡率和首次/再次失代償風險進行分層。305例高危患者(L-SWE≥20 kPa且MELD≥10)的2年死亡率和失代償率分別為36.9%和61.8%。而944例低危患者對應的發生率分別為1.1%和3.5%。此外，M10LS20的預測模型同時也得到了TE和p-SWE技術的外部驗證。M10LS20模型使ACLD患者的風險分層成為可能，L-SWE≥20 kPa且MELD≥10的高危患者應接受密切隨訪和強化治療，而低危患者可延長隨訪時間間隔，以優化醫療資源的使用效率。

總之，全球范圍內ACLF在肝硬化急性失代償的住院患者中高度流行，短期死亡率很高。我們迫切需要定義肝硬化失代償、急性失代償、非急性失代償、ACLF及誘因事件的統一的國際標準和有關患者管理的推薦意見。全球各國各地區的肝臟病學會的指南應根據區域特異性的研究數據提供最新的推薦意見，以指導ACLF的早期識別和臨床管理。