藥物誘導(dǎo)的AIH-PBC重疊綜合征1例

施莉琴 周柳青 張曉琴 葉晴 周計(jì)雪

患者，女性，27歲，未婚，既往體健。患者于2020年2月出現(xiàn)咳嗽、咳痰，低熱、盜汗等癥狀，就診外院呼吸科門(mén)診3次，胸部CT檢查示雙肺小結(jié)節(jié)影，考慮肺部感染，予以頭孢拉定膠囊口服，無(wú)明顯改善。2020年9月3日來(lái)我院門(mén)診復(fù)查胸部CT示雙肺廣泛結(jié)節(jié)、滲出、條片狀病灶，結(jié)核可能，收住院進(jìn)一步診斷治療。9月8日痰涂片陽(yáng)性。9月11日頭顱增強(qiáng)MR：腦內(nèi)多發(fā)強(qiáng)化灶，左側(cè)枕部皮下脂肪層內(nèi)1枚異常信號(hào)結(jié)節(jié)伴強(qiáng)化。9月23日局麻下行腰椎穿刺術(shù)，測(cè)壓：235 mmH2O，加用甘露醇降顱內(nèi)壓治療，并給予異煙肼0.6 g/d抗結(jié)核以及激素抗炎、護(hù)胃等對(duì)癥治療。9月25日痰分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，明確診斷涂陽(yáng)培陽(yáng)肺結(jié)核。2020年11月23日查血生化：AST 678 U/L，ALT 338 U/L，TBil 42.1 μmol/L，AKP 172 U/L，GGT 429 U/L，病毒性肝炎指標(biāo)均陰性，自身免疫性肝病抗體均為陰性，考慮藥物性肝損傷，予天晴甘美針、雙環(huán)醇及熊去氧膽酸等治療，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素較前有所下降，調(diào)整抗結(jié)核方案為L(zhǎng)fxAmELzdH(0.3)治療，復(fù)查胸部CT提示病灶較前明顯吸收，繼續(xù)予以LfxAmEH抗癆治療。因總膽紅素反復(fù)升高，考慮藥物性肝損傷、淤膽型黃疸。2021年1月7日開(kāi)始服用強(qiáng)的松30 mg/d，每5天減1粒，兩個(gè)月后停藥，服用激素期間肝功能正常。2021年9月24日復(fù)查AST 632 U/L、ALT 1 671 U/L、DBil 112 μmol/L、TBil 137 μmol/L 、AKP 192 U/L、GGT 371 U/L、總膽汁酸353 μmol/L；并出現(xiàn)乏力、納差、皮膚瘙癢等癥狀，故再次來(lái)我院就診。入院后免疫學(xué)檢查：抗SS-B抗體陽(yáng)性、抗核糖體P蛋白陽(yáng)性、抗線粒體抗體M2陰性、抗sp100抗體陰性、抗gp210抗體陰性、抗可溶性肝抗原陰性、抗核抗體(ANA)陽(yáng)性(核顆粒型陰性、核均質(zhì)型1：320陽(yáng)性、胞漿顆粒型1:320陽(yáng)性)、免疫球蛋白IgG 13.6 g/L、免疫球蛋白IgA 5.12 g/L、免疫球蛋白IgM 1.35 g/L、免疫球蛋白IgE 70.5 IU/mL、轉(zhuǎn)鐵蛋白2.71 mg/dL、Lambda鏈2.02 g/L、Kappa鏈4.75 g/L、銅蘭蛋白0.252 g/L、免疫球蛋白IgG4 0.54 g/L。2021年10月11日患者TBil最高升至310 μmol/L，復(fù)查ANA陽(yáng)性(核均質(zhì)型1：1000陽(yáng)性、胞漿顆粒型1:320陽(yáng)性)，為明確診斷， 2021年10月18日行肝穿刺活檢，標(biāo)本送檢至復(fù)旦大學(xué)胡錫琪教授，病理報(bào)告示: 門(mén)管區(qū)中度炎癥伴界面肝炎(IH3)和膽管炎、膽管周?chē)准傲?漿細(xì)胞浸潤(rùn)(PC1)，相鄰肝細(xì)胞呈花環(huán)樣排列(HR1)。AIH plus PBC overlap syndrome. AIH predominantly。AIH G3S2，根據(jù)病理報(bào)告明確診斷為：AIH-PBC重疊綜合征。調(diào)整治療方案為：1.抗結(jié)核HELfx，2.因AIH占主導(dǎo)，故給予激素治療，美卓樂(lè)28 mg/d，6周后肝功能恢復(fù)正常，每周減少1粒(4 mg)，目前美卓樂(lè)維持劑量8 mg/d+優(yōu)思弗250 mg,3次/d，現(xiàn)患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常，結(jié)核控制，繼續(xù)門(mén)診隨訪。

討論自 身 免 疫 性 肝 炎 (autoimmune hepatitis，AIH)是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽(yáng)性、IgG增高和界面性肝炎為臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療可發(fā)展成肝硬化和肝衰竭[1]。藥 物 性 肝 損 傷 (drug-induced liver injury，DILI) 是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，藥物可觸發(fā)自身免疫反應(yīng)引起肝細(xì)胞損傷，即藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎 (drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)[2]。

自身免疫性肝病是一組免疫介導(dǎo)的慢性肝細(xì)胞炎癥[3]，AIH-PBC重疊綜合征是AILD重疊綜合征中最為常見(jiàn)的一種，但其并不是單純的AIH和PBC的疊加，具有復(fù)雜性和異質(zhì)性[4]。AIH-PBC重疊綜合征早期可無(wú)癥狀或癥狀隱匿，主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、瘙癢等，部分患者出現(xiàn)胃腸道癥狀如乏力、納差等，也可出現(xiàn)肝區(qū)疼痛等癥狀，兼有自身免疫性肝炎及原發(fā)性膽汁性膽管炎兩種疾病的臨床特征[5]。

AIH-PBC 重疊綜合征大多伴有膽汁淤積，患者可出現(xiàn)皮膚瘙癢、脂溶性維生素缺乏、代謝性骨病、脂肪瀉等多種并發(fā)癥，應(yīng)根據(jù)輕、重、緩、急的不同對(duì)這些異常表現(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)處理[6]。根據(jù)歐美診斷標(biāo)準(zhǔn)，AIH-PBC重疊綜合征應(yīng)至少符合 AIH 和 PBC 的2～3個(gè)診斷指標(biāo)，其中包括組織學(xué)重度界面性肝炎表現(xiàn)[7]。AIH 的 3 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn): (1)ALT ≥5 倍正常值上限( ULN) ；(2)血清 IgG≥2×ULN 或抗平滑肌抗體(SMA) 陽(yáng)性；(3)肝活組織檢查示中重度界面性肝炎,其中(3)為必需條件[8]。PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)AKP> 2 × ULN 或 GGT ≥5 × ULN；(2)AMA≥1:40；(3)肝組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎。需要強(qiáng)調(diào)的是，典型 AIH 單純出現(xiàn)膽管損傷及典型PBC單純出現(xiàn)界面性肝炎不足以診斷重疊綜合征。一般而言，以肝細(xì)胞損傷為主的表現(xiàn)( 如界面性肝炎伴淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)，玫瑰花環(huán)改變，穿入現(xiàn)象) ?？紤]為AIH，以膽管炎癥為主( 慢性非化膿性膽管炎、上皮樣肉芽腫) 考慮為 PBC。AIH-PBC 組織學(xué)表現(xiàn)應(yīng)包括以下幾點(diǎn)[9]：(1) 各種炎性細(xì)胞直接浸潤(rùn)膽管和肝細(xì)胞; (2) 與肉芽腫性膽管炎相關(guān)的門(mén)管區(qū)和門(mén)管區(qū)周?chē)馨?漿細(xì)胞浸潤(rùn)和( 或) 膽管消失; (3) 界面性肝炎或與肝細(xì)胞腫脹或嗜酸壞死相關(guān)的彌散性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。本例患者肝穿刺標(biāo)本提示門(mén)管區(qū)中度炎癥伴界面肝炎(IH3)和膽管炎膽管周?chē)准傲?漿細(xì)胞浸潤(rùn)(PC1)，相鄰肝細(xì)胞呈花環(huán)樣排列(HR1)。

目前推薦PBC的治療以熊去氧膽酸( UDCA)為主，UDCA是公認(rèn)的延緩PBC患者疾病進(jìn)展和肝移植指征的治療方式[10]。AIH治療以糖皮質(zhì)激素為主，糖皮質(zhì)激素能顯著改善 AIH 患者的預(yù)后。重疊綜合征如果沒(méi)有及時(shí)治療，會(huì)逐漸發(fā)展為肝硬化和肝衰竭，因此早期診斷尤為重要。

本例患者為青年女性肺結(jié)核合并結(jié)核性腦膜炎及粟粒性肺結(jié)核，服用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)肝功能損害，調(diào)整抗結(jié)核藥物并給予激素治療后肝功能好轉(zhuǎn)，但停用激素后出現(xiàn)反復(fù)及加重趨勢(shì)?；颊甙l(fā)病早期因合并結(jié)核性腦膜炎，曾應(yīng)用激素治療3個(gè)月，可能掩蓋了自身免疫性肝病特征，同時(shí)早期患者免疫學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常，增加了臨床醫(yī)生的診斷難度。此患者肝功能反復(fù)異常近1年，ANA由陰性轉(zhuǎn)為1：1000陽(yáng)性，用DILI不能很好解釋?zhuān)?jīng)反復(fù)跟患者及家屬溝通病情后，同意肝穿刺活檢，最終病理明確診斷。在臨床遇到此類(lèi)患者時(shí)，如經(jīng)典的生化和血清學(xué)檢查結(jié)果對(duì)治療的反應(yīng)較差，應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝病。重疊綜合征為自身免疫性肝病中的特殊種類(lèi)，早期僅有生化改變不易診斷。對(duì)于不明原因肝酶、膽道酶學(xué)反復(fù)升高的患者，即使血清學(xué)自身抗體陰性，也應(yīng)積極考慮肝穿刺活組織檢查，結(jié)合病理學(xué)結(jié)果以明確診斷，使患者在疾病的可逆階段經(jīng)過(guò)治療后獲益。