加減溫經湯對寒凝血瘀月經病患者干預效果及血清TXB2/6-keto-PGF1a、t-PA/PAI-1變化的影響*

石家莊市婦幼保健院中醫科

蘆劍峰 成秀梅△ 路 帥△△ 王 迪△ 宋曉丹△(石家莊 050093)

提要 目的：研究加減溫經湯治療寒凝血瘀月經病患者的療效以及對血清血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)及組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)的影響，探討該病的發生機制及加減溫經湯的干預效果。方法：患者組和正常組各入選48例，2組在月經期第2 d采血，患者組用加減溫經湯治療3個周期后觀察治療效果，并在第4個周期的第2 d再次采血，檢測血清TXB2、6-keto-PGF1a和t-PA、PAI-1。結果：加減溫經湯治療寒凝血瘀月經病的總有效率為89.58%；中醫證候各項評分較治療前明顯降低(P<0.01)。與正常組比較，患者組治療前血清TXB2和PAI-1含量明顯增高，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明顯降低(P<0.05或P<0.01)；t-PA/PAI-1比值明顯下降(P<0.01)。與治療前比較，患者組治療后血清TXB2和PAI-1的含量明顯降低，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明顯增高(P<0.05或P<0.01)，t-PA/PAI-1比值明顯上升(P<0.01)。結論：加減溫經湯能調節患者血清TXB2/6-keto-PGF1a、t-PA/PAI-1含量，治療寒凝血瘀月經病療效顯著。

月經病是婦科臨床常見病、多發病，被列為婦科病之首。表現為月經周期、經期、經量異常或伴隨經期出現疼痛等不適癥狀。該病的病機錯綜復雜，其中寒凝血瘀是常見病機。寒主收引凝滯，寒邪侵襲胞宮，可致胞脈拘攣，血海瘀滯，引起多種寒凝血瘀月經病。前期的臨床研究表明，寒凝血瘀月經病患者存在卵巢及子宮的血流動力學紊亂，卵巢血供障礙，生殖內分泌紊亂[1]。筆者應用加減溫經湯治療寒凝血瘀月經病取得了良好效果，本研究擬通過觀察加減溫經湯治療寒凝血瘀月經病患者的療效以及治療前后血清血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)的變化，探討加減溫經湯治療寒凝血瘀月經病的作用及機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 正常組入選48例，為本課題組招募的志愿者，來自石家莊市區的健康女性，其中已婚者20例；年齡14～35歲，平均(25.35±5.79)歲。患者組48例，來自于2017年1月至2020年12月在石家莊市中醫院和婦幼保健院就診者，其中月經過少7例，痛經30例，月經后期11例；已婚者21例；病程1～17年，平均(10.02±3.86)年；年齡15～36歲，平均(25.69±4.25)歲。正常組與患者組年齡分布均衡，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。本研究已經獲得石家莊市婦幼保健院倫理委員會的批準(202017)。

1.2 診斷標準 參照《婦產科學》[2]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]擬定。(1)痛經：生殖器官無器質性病變，經期或行經前后出現周期性小腹疼痛、腰痠、下腹墜脹或其他不適。(2)月經過少：月經周期正常，經量明顯少于既往，經期不足2 d，甚或點滴即凈者。(3)月經后期：月經周期延后7 d以上，經量基本正常，連續出現2個月經周期以上者。

中醫辨證分型標準：參照《中醫婦科學》[4]擬定。(1)經期或經行前后，小腹冷痛，腹痛拒按，得溫痛減，或伴腰骶痠痛，甚至劇痛暈厥者；(2)經行不暢，月經量少，經血色黯有塊，塊下痛減；(3)面色青白，畏寒肢冷，腹部畏寒喜暖；舌質紫黯或有瘀點；苔白或白膩；脈沉緊、沉弦或沉澀。

1.3 納入標準 (1)符合上述診斷標準者；(2)年齡14～40歲，病程>1年者；(3)患者悉知本次研究方案且自愿參加并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 (1)有子宮肌瘤、子宮腺肌癥等生殖器官器質性病變者；(2)合并有其他系統嚴重原發性疾病及精神病患者；(3)3個月內服用過可影響月經的藥物者；(4)生理性月經后期及閉經者；(5)過敏體質或對多種藥物過敏者；(6)依從性差者。

2 方法

2.1 治療方法 患者組口服加減溫經湯治療(組成：肉桂、吳茱萸、當歸、川芎、白芍、莪術、牡丹皮各10 g，懷牛膝12 g，延胡索10 g，甘草6 g)。每劑藥水煎2次，初次加水500 mL浸泡20 min，文火煎煮30 min，濾出藥液后再加水300 mL，繼續煎煮20 min，然后將2次藥液混勻。該方需連續服用3個月經周期，每日1劑，分2次溫服。服藥期間禁用與本病有關的其他藥物。

2.2 標本采樣 患者組在治療前及治療后(第4個周期)共采血2次，正常組采血1次。2組采血均在月經周期的第2 d進行，空腹采血4 mL，迅速將血標本加入至含抗凝劑的試管中，混勻，離心(3 000 r/min，10 min)，分離出上清液。保存于-20 ℃冰箱內待測。2組的采血時間、方法相同。

2.3 觀察指標及方法

2.3.1 血清TXB2、6-keto-PGF1a檢測：采用放射免疫分析法，按試劑盒說明書同批檢測。

2.3.2 血清t-PA、PAI-1檢測：采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法，按試劑盒說明書同批檢測。

2.3.3 中醫證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]擬定，患者組在治療前后對中醫證候進行分級量化，根據患者癥狀的輕重來記分。主癥痛經、月經量少、月經后期記5分(基礎分)，根據輕重分別記1、2、3分，次癥小腹冷痛、面色蒼白、乳房脹痛、畏寒肢冷、腰骶痠痛，有血塊等分別記0.5、1、1.5分。病情越重，總分值越高。詳見表1。

表1 寒凝血瘀月經病癥狀分級量化指標

2.3.4 療效判定：療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]評價臨床療效。療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈:癥狀、體征基本消失，積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%；有效：癥狀、體征有改善，積分減少≥30%；無效：癥狀、體征改變不明顯，積分減少<30%。

3 結果

3.1 臨床治療效果 患者組48例治療后，痊愈16例，顯效10例，有效17例，無效5例，總有效率為 89.58%。其中痛經患者30例中，痊愈11例，顯效7例，有效10例，無效2例，有效率為93.33%；月經過少患者7例中，痊愈2例，顯效1例，有效3例，無效1例，有效率為85.71%；月經后期患者11例中，痊愈3例，顯效2例，有效4例，無效2例，有效率為81.82%。

3.2 患者組治療前后中醫證候評分情況比較 患者組在治療后中醫證候總評分較治療前明顯降低，差異有非常顯著性(P<0.01)。痛經、月經過少和月經后期患者在治療后中醫證候評分較治療前均明顯降低，差異有非常顯著性(P<0.01)。詳見表2。

表2 患者組治療前后中醫證候評分情況比較

3.3 血清TXB2、6-keto-PGF1a的變化情況 與正常組比較，患者組治療前血清TXB2的含量明顯增高，6-keto-PGF1a的含量明顯降低，差異有非常顯著性(P<0.01)。治療后，患者組較治療前血清TXB2的含量明顯降低，6-keto-PGF1a含量明顯增高，與治療前比較，差異有非常顯著性(P<0.01)。說明加減溫經湯能顯著改善寒凝血瘀月經病患者的TXB2、6-keto-PGF1a含量。詳見表3。

表3 患者組治療前后血清TXB2、6-keto-PGF1a含量變化情況

3.4 血清t-PA、PAI-1和t-PA/PAI-1的變化情況 與正常組比較，患者組治療前血清t-PA的含量明顯降低，PAI-1的含量明顯升高，t-PA/PAI-1比值明顯下降，差異有顯著性(P<0.05或P<0.01)。用加減溫經湯治療后，患者組較治療前血清t-PA的含量明顯上升，PAI-1的含量明顯降低，t-PA/PAI-1比值明顯上升，與治療前比較，差異有顯著性(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 2組患者血清t-PA、PAI-1和t-PA/PAI-1的變化情況

4 討論

寒凝血瘀月經病是婦科臨床常見病多發病，“婦人以血為本”，寒凝胞宮，損傷沖任，血海瘀滯，可引發生殖器官局部組織的血管內皮細胞功能障礙，血管舒縮因子分泌紊亂，導致血管攣縮，血流遲緩，血液瘀滯[5]。女性平素陽氣不足，滋生內寒，或者在經期產后，寒邪入侵或過食寒涼食物，寒入血分，客于沖任，與血相搏，導致寒凝成瘀，瘀滯脈絡，沖任血海氣血不暢。臨床應采用溫經通絡、活血化瘀的方法進行治療。

本研究所用加減溫經湯由《婦人大全良方》之溫經湯化裁而成，去人參加吳茱萸、延胡索。方中吳茱萸辛能行氣止痛、熱能溫經散寒；肉桂辛溫，能驅散寒邪、通行血脈，兩藥合用溫經散寒、通利血脈之功更佳，共為君藥。當歸補血活血、川芎既能活血祛瘀以調經又能行氣開郁以止痛、白芍不但生血活血且能緩急止痛，三藥合用，有活血止痛、養血調經之效，共為臣藥。莪術、牡丹皮、牛膝活血祛瘀，加延胡索，可以增強行滯止痛之力，共為佐藥。甘草調和諸藥，為使藥。全方共奏溫經散寒、活血化瘀、調經止痛之效，能祛除寒邪，使氣血運行通暢，從而恢復正常的生理機能。研究結果顯示加減溫經湯能顯著改善患者的臨床癥狀，治療寒凝血瘀月經病總有效率達89.58%，療效顯著。

血栓素A2(TXA2)是血小板合成的強血管收縮劑和血小板聚集誘導劑，前列環素(PGI2)是血管內皮細胞合成的強血管擴張劑和血小板聚集抑制劑。血管內皮未受到損傷時兩者保持動態平衡，以維持血管的正常張力；血管損傷后使得止凝血與抗凝血機制失調，血管壁PGI2合成酶活性受抑制導致PGI2生成減少，血小板聚集導致TXA2合成增高，且TXA2/PGI2比例失調[6]。因TXA2和PGI2半衰期短且不穩定，實驗多采用測定其代謝產物TXB2和6-keto-PGF1a，間接反應它們的含量。TXA2和PGI2對控制血管壁和血小板的相互反應和維持循環通暢起重要作用，TXB2升高和6-keto-PGF1a下降與“血瘀證”的發病機制密切相關[7]。t-PA可以有效激活纖溶酶原，同時促進纖維蛋白降解。PAI-1則具有抑制纖溶酶原的作用，控制t-PA的活性可有助于二者保持動態平衡；同時PAI-1還可有效清除纖維蛋白凝塊，有效預防血栓[8]。t-PA和 PAI-1主要由血管內皮細胞合成、儲存和釋放，當內皮細胞受到損傷，其分泌和釋放相關活性物質的功能紊亂，造成血管內皮細胞調節纖溶和抗纖溶的能力被破壞，破壞t-PA/PAI-1的平衡，加速血小板的聚集，從而產生血栓和瘀血[9]。

本研究結果顯示寒凝血瘀月經病患者血清TXB2/6-keto-PGF1a及t-PA/PAI-1的分泌紊亂，TXB2和PAI-1的含量明顯增高，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明顯降低。說明肌體受寒后出現內皮細胞損害，血管收縮，纖溶系統活性降低，血小板聚集，導致瘀血內結，血栓形成。加減溫經湯通過溫經散寒、活血化瘀，能調節血清TXB2、6-keto-PGF1a及t-PA、PAI-1含量，使之趨于平衡，改善血液的高凝狀態，生殖器官血流通暢，血供正常，發揮正常的生理功能，從而有效治療寒凝血瘀月經病。