慢性肝病肝纖維化人群早期篩查的臨床研究進展

李錦秀 沈鎮揚 蔡曉波 陸倫根

肝纖維化是由各種病因引起的肝臟疤痕修復反應，病理表現為肝臟細胞外基質過度沉積，肝實質被疤痕組織進行性替代。肝纖維化作為肝硬化的早期、可逆階段，肝臟儲備功能尚未明顯受損，因此早期癥狀并不明顯，但若未及時發現并進行干預，則肝纖維化將進展為肝硬化甚至肝癌[1]。近年來，隨著肥胖及患糖尿病的人群逐漸增多，由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)引起的代償和失代償期肝硬化患病率明顯增加[2]。全世界超過7500萬人存在酒精濫用，面臨酒精性肝病(ALD)的風險[3]，而肥胖和酒精之間的相互作用將進一步導致慢性肝病 (CLD)患者顯著增多。病毒性肝炎所導致的疾病負擔仍然很大，盡管有效的疫苗接種和治療方法可能會在未來幾年減輕這些疾病的負擔。然而，肝硬化每年仍造成約200萬人死亡[3]。因此，迫切需要在早期階段篩查出有肝纖維化的CLD患者，并在其進展為肝硬化和肝癌之前進行有效干預，以期改善該類患者的預后。

一、肝纖維化篩查的發展

CLD在肝硬化發生前具有較長的無癥狀期，其自然史相對明確，死亡率較高，且符合Wilson和Jungner[4]關于肝病篩查10項標準的前三項標準。然而，目前的醫療保健機構尚無CLD的最佳診斷策略。傳統的肝臟檢測(如血清氨基轉移酶)識別肝纖維化的敏感性和特異性較差，而肝活檢由于侵入性大、并發癥多等原因導致其難以在臨床推廣。因此，無創篩查可能成為肝纖維化的理想診斷方法。瞬時彈性成像(TE)和血清生物標志物等無創檢測方法已被廣泛使用，并被證明具有良好的應用性[5]。然而，使用這些方法進行篩查的縱向數據很少，且不同的病因還有差異，因此仍需要更多的研究來證明其準確性和適用性。肝纖維化早期篩查對于指導CLD的臨床診斷和治療，以及預防疾病的進展具有重要意義，也是減輕全球CLD負擔的關鍵。

二、肝纖維化篩查的非侵入性方法

Hagstr?m等[6]用五種間接纖維化標志物：天冬氨酸氨基轉移酶(AST)-血小板比值指數(APRI)，Fibrosis-4指數(FIB-4)、BARD、Forns和NAFLD評分(NAS)來預測普通人群中未來發生肝硬化等嚴重肝病的風險。TE作為肝纖維化篩查工具目前已廣泛應用于法國、中國、西班牙和英國的人群研究之中[7-10]。在結合XL探頭之后，TE篩查為肥胖受試者獲得更加準確的判斷，超過97%的參與者獲得了可靠的結果。然而在篩查環境中，以肝活檢作為金標準的診斷準確性研究較少。此外，增強肝纖維化試驗(ELF)也可用于篩查，但關于其作為纖維化篩查工具潛力的研究也十分有限[11-12]。最近，一種新型的基于血液的診斷方法NIS4被開發出來，其能有效確定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者是否有疾病進展風險，進而避免不必要的肝活檢[13]。此外，更精確的聯合診斷方法也被提出，如使用聯合了肝臟彈性超聲與血清AST指標的FibroScan-AST指標(FAST)來診斷NASH活動合并纖維化患者具有較高的靈敏度[14]。這些方法可能會在特定人群的肝纖維化篩查方面發揮作用。

篩查工具在低患病率人群中的敏感性和陽性預測值較低。從癌癥篩查中得到的經驗是，選擇預測概率較高的個體進行早期篩查會帶來更高的效益[15]。篩查的性質和所選的截止值不同也會導致假陽性和假陰性結果的出現。結合無創篩查的逐步算法可以降低假陽性結果的發生率[16]。更重要的是，要認識到肝臟活檢作為參考標準的局限性，以及所有基于血液的生物標志物的潛在可變性，這可能影響其作為篩查工具的潛力[17]。

三、肝纖維化篩查的潛在策略及限制

CLD、纖維化和/或肝硬化的早期診斷策略通常可以設計為基于人群或有針對性的篩查。一項基于人群的橫斷面研究對巴塞羅那地區3 076名參與者使用TE進行篩查，結果表明，TE值<9.2 kPa在排除肝纖維化(F2-F4)時具有最高的敏感性和特異性，可達到篩查目的[9]。一項針對具有危險因素(例如NAFLD或2型糖尿病)患者的無創肝纖維化篩查研究顯示，在有危險因素人群中的晚期肝纖維化和肝硬化的檢出率要高于一般人群[18]。因此，在普通人群中，使用無創肝纖維化標志物對CLD進行危險分層可作為篩查的新途徑。一項研究對諾丁漢肝病分層途徑用于肝病檢測和風險分層的效果進行評估，該途徑以AST與丙氨酸氨基轉移酶(ALT)比率≥0.8、有害飲酒或脂肪肝指數≥60作為轉診上級醫院的標準。在滿足這些標準的968例患者中，有23%的TE值≥8 kPa。如果遵循以肝酶升高作為評價標準的傳統方法(BSG指南)，在因NAFLD或AST/ALT比率升高轉診的患者中將有38.7%患有嚴重肝病(TE值≥8 kPa)的患者無法被檢測到[19]。一項縱向研究評估了NAFLD患者結合FIB-4和ELF的轉診策略，使用該策略檢測到的肝纖維化和肝硬化病例比原先增加了5倍，并使不必要的轉診率減少了近90%[20]。

需要注意的是，篩查項目的實施不僅要考慮特定地區的健康風險狀況(年齡、性別及合并癥)，還要考慮特定地區的參與情況差異和健康不平等情況(社會經濟差異、與醫療機構的距離及人口流動性)，醫療保健系統的結構(尤其是社區及基層醫療保健機構)以及監管要求(醫療道德、數據保護、費用覆蓋)等問題。

四、肝纖維化篩查的成本效益

近年來，關于肝纖維化篩查的成本效益證據逐漸增多，使用無創篩查程序進行風險分層與當前的標準治療途徑相比，具有高成本效益。來自6項獨立前瞻性隊列研究(5項來自歐洲，1項來自亞洲)的分析表明，在初級醫療保健機構中使用TE進行肝纖維化篩查是一種極具成本效益的篩查措施[15]。一項研究評估了四種初級醫療保健機構的肝纖維化篩查策略，根據人群中肝纖維化或肝硬化患病率使用不同的篩查策略，優先對高危人群進行無創篩查是一種具有成本效益的干預措施[21]。有關風險分層策略在初級醫療保健機構中檢測NAFLD的成本效益也得到了廣泛驗證[22]。更早地診斷肝纖維化意味著更早的治療、更有效的醫療資源利用以及更好的社會回報。

五、總結及展望

無創篩查在評估肝纖維化中具有重要作用，這些方法有助于肝纖維化的人群篩查，進而改變目前CLD的診斷模式，即從晚期診斷(失代償期肝硬化)轉變為早期診斷(肝纖維化或代償期肝硬化)，從而在疾病進展為不可逆階段之前進行更好的干預。然而，仍需進行更大樣本量的研究來解決現有篩查策略的局限性，尤其是在特定條件下無創篩查的準確性和適用性。此外，篩查的成本效益及潛在的長期益處等方面還需要更多的研究來驗證。