動態CT心肌灌注對支架置入術后心肌缺血的診斷價值

趙潤濤，紀欣強，劉子暖，單冬凱，沈 建，于建輝，楊俊杰，王 凡

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第二醫學中心 心血管內科，國家老年疾病臨床研究中心，北京 100853；3 解放軍總醫院第六醫學中心 心血管病醫學部，北京 100048

冠狀動脈支架置入術是治療急性心肌梗死的重要手段，而早期再灌注治療能夠較大程度上減少心肌損傷和梗死的范圍，對降低患者死亡率和改善預后均具有重要意義。然而，冠狀動脈支架置入術后的患者仍可能再次出現心肌缺血，其可能原因為支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)以及支架外非靶病變(nontarget lesions，NTLs)粥樣硬化斑塊的進展[1-2]。既往研究顯示，對于支架置入術后出現胸痛癥狀的患者，可采用有創冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)及有創血流儲備分數檢查(fractional flow reserve，FFR)來評價支架置入術后是否發生了ISR或NTLs進展[3]。然而，ICA及FFR需住院檢查且費用較高，對于支架置入術后患者的定期隨訪應用價值有限。冠狀動脈CT血管造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)能夠準確獲得冠狀動脈解剖結構，并定量測量直徑狹窄率(diameter stenosis，DS)，其臨床應用價值已得到廣泛認可[4]。根據2016年心血管計算機斷層掃描學會、美國放射學會和北美心血管成像學會專家共識，對于支架直徑≥3.0 mm的冠狀動脈推薦可采用CCTA進行評估，然而對于直徑＜3.0 mm者則不作為常規推薦[5]。對于金屬支架置入術后患者，接受CCTA檢查后圖像容易出現金屬偽影，影響診斷的準確性[6-7]。CT心肌灌注(computed tomography myocardial perfusion imaging，CTP)是一項基于CCTA的衍生技術，它可通過測量和分析心肌密度獲得心肌血流動力學信息，已成為重要的冠狀動脈功能學診斷方法[8-9]。根據圖像采集方法不同可分為靜態和動態CTP，靜態CTP通過對單期圖像進行密度對比，而動態CTP則可通過分析心肌密度連續性變化定量計算心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，該參數的臨床應用價值同樣已得到臨床實踐的廣泛認可[10]。已有研究采用靜態CTP診斷支架置入術后患者新發ISR或缺血性病變，并證實靜態CTP具有較好的準確性[3]。然而靜態CTP要依靠密度對比和視覺評估，其準確性依賴于研究者的分析經驗，難以定量分析和推廣，診斷效能也較動態CTP欠佳[10]。迄今為止，尚無研究報道采用動態CTP技術評價支架置入術后出現心絞痛癥狀患者是否存在ISR或NTLs進展。本研究擬采用DS和MBF對該部分患者心肌缺血情況進行綜合評價，評估其對支架置入術后患者心肌缺血的診斷效能，拓展動態CTP技術的臨床適用條件。

對象與方法

1 研究對象 前瞻性納入2019年10月- 2021年12月于解放軍總醫院就診的冠狀動脈支架置入術后出現心絞痛癥狀的患者。納入標準：1)年齡40 ～ 80歲；2)接受冠狀動脈支架置入術1年以上；3)計劃接受負荷動態CTP檢查聯合CCTA檢查者；4)擬接受ICA檢查和(或)測量FFR者。排除標準：1)有CCTA檢查禁忌證(如碘對比劑過敏、甲亢、腎功能不全、頻發室性早搏、心房纖維性顫動等)[11]；2)存在心力衰竭、心臟瓣膜病等器質性心臟病；3)既往有冠狀動脈旁路移植手術史；4)體質量指數(body mass index，BMI)＞35 kg/m2。本研究經過解放軍總醫院倫理委員會批準(倫理批號：S2019-025-01)，所有受試者均簽署知情同意書。

2 動態CTP掃描 采用西門子雙源CT(Somtom Definition Flash，Siemens Healthcare，Germany)進行CTP聯合CCTA檢查。采用負荷CTP優先掃描方案，掃描前對所有患者進行屏氣訓練以減少呼吸運動所致偽影。掃描范圍自氣管分叉至心臟膈面下約1 cm。將左心室置入CTP方案成像范圍內，首先應用輸液泵連續注射腺苷3 min，注射劑量為0.14 mg/(kg·min)，隨后使用SCT210雙筒高壓注射器(Medrad公司，美國)經右側肘正中靜脈以6 mL/s的流率注入42 mL非離子型對比劑碘克沙醇(含碘320 mg/mL，GE Healthcare公司，美國)，延遲4 s掃描。掃描參數：選擇4D穿梭模式，管電壓為70 ～ 80 kV，管電流為300 mA，掃描時間28 s，準直器寬度2 mm × 64 mm × 0.6 mm，在z軸上覆蓋范圍為38 mm，圖像重疊10%，總覆蓋范圍約為72 mm，機架旋轉時間280 ms/r，在R波后250 ms的收縮期進行影像采集。

3 CCTA掃描 圖像采集在Flash模式下完成。患者完成CTP檢查后停止使用腺苷，待10 min左右恢復正常心率后(控制在70次/min以內，必要時使用β受體阻滯劑)，使用高壓注射器經右側肘正中靜脈以5.0 mL/s的流率注入對比劑60 ～ 80 mL，繼以相同的流率同時注射氯化鈉注射液50 mL。采用對比劑示蹤法，將主動脈根部興趣區的CT閾值設為100 HU，當連續監測興趣區密度達到閾值后自動延遲5 s觸發Flash模式掃描。掃描參數：管電壓80 ～ 120 kV(當患者BMI＜25 kg/m2時，管電壓選擇80 kV；25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2時選擇100 kV；BMI≥30 kg/m2選擇120 kV)，管電流300 mA，準直器寬度2 mm × 64 mm × 0.6 mm，層厚0.6 mm，螺距為3.4，機架旋轉時間280 ms/r，在60% R-R間期采集圖像。

4 CTP/CCTA圖像處理及影像分析 采用半自動分析軟件Myocardiac Kit (MK)分析[12]。本研究以心肌節段為單位計算冠狀動脈供血區平均MBF，而阻塞性冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)的MBF臨界值則通過繪制受試者工作特征曲線(receiver operator curve，ROC)計算得出。CCTA采用Siemens Syngo.vpn工作站分析。由兩名醫師獨立分析并測量數據，測量結果不一致時經協商確定。在最大密度投影、容積再現和曲面重組影像上對DS進行分析(直徑≥2 mm)，以DS≥50%(同樣適用于ISR以及支架外新發病變)作為診斷阻塞性CAD的標準[13]。根據本研究主要目的，本文將支架置入術后冠狀動脈定義靶血管，而無支架置入冠狀動脈則定義為非靶血管。

5 ICA檢查及FFR測量 ICA檢查于CCTA檢查后1周內完成。由兩名有10年以上冠狀動脈介入檢查和治療經驗的醫師完成，兩名醫師均對CTP和CCTA結果未知。分別取左側6個及右側3個冠狀動脈造影投照角度(必要時可增加)，從兩個以上角度查看并記錄ICA狹窄程度。當ICA狹窄為50% ～ 90%時則進一步測量FFR。將壓力導絲(St. Jude Medical，America)置于狹窄血管遠端，經肘前靜脈泵入腺苷[劑量140 mg/(kg·min)]，當充血達穩態時記錄壓力，其與平均主動脈壓力的比值為FFR。當ICA狹窄≥90%或FFR≤0.80時則認為存在心肌缺血[8]。

6 統計學分析 采用SPSS23.0和Medcalc19.2軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較為t檢驗。非正態分布資料以Md(IQR)表示，組間比較行Z檢驗。計數資料以例數(百分比)表示。以ICA聯合FFR作為心肌缺血診斷的金標準，建立ROC診斷分析模型，并構建兩指標聯用的Log[P/(1-P)]邏輯回歸診斷模型，并分別繪制各指標ROC曲線并計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，采用Delong檢驗比較不同AUC之間的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 研究對象一般資料 研究共篩選128例患者，其中13例符合排除標準(2例頻發室性早搏，4例心房纖維性顫動，2例主動脈瓣重度狹窄，2例心功能不全，3例腎功能不全)，經動態CTP聯合CCTA檢查進一步排除2例陳舊性心肌梗死(心肌瘢痕形成)患者，最終納入完成動態CTP聯合CCTA并后續行ICA和(或)有創FFR的患者共113例。其中，男性93例(82.3%)，女性20例(17.7%)，平均年齡(64.56 ± 8.46)歲，BMI平均(25.80 ± 0.3) kg/m2。排除23支纖細冠狀動脈(直徑＜2.0 cm)，共316支冠狀動脈可供分析。所有患者自首次接受冠狀動脈支架置入術至檢查時的中位時間為58(24.0，101.0)個月，而末次接受支架(如僅接受1次，則首次和末次為同一時間)中位時間為36(18.0，78.0)個月。患者一般情況、藥物治療情況、既往支架置入情況見表1。

表1 冠狀動脈支架置入術后患者臨床特征Tab. 1 Clinical characteristics of the patients after coronary stent implantation

2 阻塞性與非阻塞性CAD患者/血管MBF比較113例中，62例(54.9%)為阻塞性CAD患者，51例(45.1%)為非阻塞性CAD患者。阻塞性CAD患者平均MBF[(105.37 ± 24.85) mL/(100 mL·min)]低于非阻塞性CAD患者[(147.47 ± 43.98) mL/(100 mL·min)](P＜0.001)；在316支可分析冠狀動脈中，88支(31.3%)為阻塞性冠狀動脈，193支(68.7%)為非阻塞性冠狀動脈。阻塞性冠狀動脈供血心肌的平均MBF[(102.19 ± 22.19) mL/(100 mL·min)]亦低于非阻塞性冠狀動脈[(150.48 ± 43.57) mL/(100 mL·min)](P＜0.001)。見圖1。

圖1 阻塞性和非阻塞性CAD患者/血管MBF的組間比較 (CAD：冠狀動脈疾病；MBF：心肌血流量)Fig.1 Comparation of MBF between the obstructive and the non-obstructive patients/vessels

3 CTP(DS/CCTA的直徑狹窄率，MBF/心肌血流量)對支架置入術后缺血的診斷效能 以ICA聯合FFR作為判定心肌缺血的金標準，探討DS和MBF對支架置入術后心肌缺血的診斷價值：在患者和血管水平上，分別以阻塞性CAD患者(n=62)和阻塞性冠狀動脈(n=88)為陽性樣本，以非阻塞性CAD患者(n=51)和非阻塞性冠狀動脈(n=193)為陰性樣本，分別建立ROC診斷分析模型。

1)單獨應用：兩指標均參考臨床實踐劃分成若干組段，以SPSS軟件擬合ROC曲線讀取約登指數最大值點，對應計算理論閾值和各項參數，并按實測樣本計算敏感度、特異性和準確度等。

2)聯合應用：以支架置入術后缺血為應變量，以DS和MBF兩指標為自變量，建立logistic回歸風險評估模型，分別獲得患者水平、血管水平對應的預后評估模型：

Log[P/(1-P)]=-5.079 + 0.858 × DS + 0.039 × MBF、Log[P/(1-P)]=-5.975 + 1.380 × DS + 0.052 × MBF。仿上進行ROC分析及計算。

分析結果顯示：在患者水平上(n=113)，DS≥50%的AUC為0.60(95%CI：0.51 ～ 0.70)；MBF的AUC為0.80(95%CI：0.71 ～ 0.87)；DS≥50%聯合MBF的AUC為0.80(95%CI：0.72 ～ 0.87)。根據MBF的ROC曲線最大約登指數計算得出MBF臨界值為116.95 mL/(100 mL·min)。在血管水平上(n=316)，DS≥50%的AUC為0.68(95%CI：0.63 ～ 0.73)；MBF的AUC為0.85(95%CI：0.81 ～0.89)；DS≥50%聯合MBF的AUC為0.87(95%CI：0.83 ～ 0.90)。根據MBF的ROC曲線最大約登指數計算出MBF臨界值為117.29 mL/(100 mL·min)。顯見聯合應用診斷效能很高，AUC較各單獨應用指標有顯著提升。見表2、圖2。

4 CTP在血管水平診斷效能亞組分析 再探討在血管水平上，DS和MBF對靶血管和非靶血管阻塞性的診斷價值：在靶血管和非靶血管中，分別以阻塞性靶血管(n=67)和阻塞性非靶血管(n=29)為陽性樣本，以非阻塞性靶血管(n=104)和非阻塞性非靶血管(n=116)為陰性樣本，仿上分別建立ROC預測分析模型。

1)單獨應用：仿上。

2)聯合應用：靶血管和非靶血管水平預后評估模型分別為：

Log[P/(1-P)]=-5.522 + 0.961 × DS + 0.046 ×MBF、Log[P/(1-P)]=-7.529 + 2.466 × DS + 0.069 ×MBF，而后仿上計算處理。

分析結果顯示：在靶血管中(n=171)，DS≥50%的AUC為0.62(95%CI：0.54 ～ 0.69)；MBF的AUC為0.82(95%CI：0.75 ～ 0.87)；DS≥50%聯合MBF的AUC為0.83(95%CI：0.76 ～ 0.88)。而在非靶血管中(n=145)，DS≥50%的AUC為0.79(95%CI：0.72 ～ 0.86)；MBF的AUC為0.90(95%CI：0.84 ～ 0.94)；DS≥50%聯合MBF的AUC為0.89(95%CI：0.85 ～ 0.93)。顯見聯合應用診斷效能很高，AUC較各單獨應用指標有顯著提升。見表2、圖2。

圖2 DS、MBF以及二者聯合診斷阻塞性CAD患者/冠狀動脈的ROC曲線圖(DS:直徑狹窄率；MBF:心肌血流量；AUC:曲線下面積)A：患者水平分析；B：血管水平分析；C：靶血管水平分析；D：非靶血管水平分析Fig.2 ROCs of DS, MBF and their combination in diagnosing obstructive CAD patients/coronary artery (DS: diameter stenosis; MBF:myocardial blood flow; AUC: area under the curve)A: Patient-based analysis; B: Vessel-based analysis; C: Target vessels analysis; D: Non-target vessels analysis

表2 CCTA狹窄率、MBF以及二者聯合診斷阻塞性CAD患者/冠狀動脈的效能Tab. 2 Diagnostic performance of CCTA stenosis, MBF and their combination in diagnosis of obstructive CAD patients/coronary artery

5 典型病例 56歲女性，支架置入術后6年，初步診斷為不穩定心絞痛。CCTA檢查提示支架內可疑存在ISR，CTP提示前降支供血范圍心肌顯著缺血[平均98.78 mL/(100 mL·min)]，經ICA檢查提示前降支近段支架內再狹窄。見圖3。

圖3 56歲女性，支架置入術后6年，初步診斷為不穩定心絞痛A、B:CCTA多曲面重建影像；C:心肌灌注左心室動脈期長軸截面圖；D:MK軟件繪制左心室17節段MBF的示意圖。左前降支供血的心肌節段區域平均MBF為98.78 mL/(100 mL·min)；E、F:有創冠狀動脈造影，可見前降支近段支架內再狹窄(箭頭)Fig.3 A 56-year-old female after stent implantation for 6 years, with initial diagnosis of unstable angina pectorisA, B: Multi-planar reconstruction images of CCTA; C: Long-axis section of left ventricular myocardial perfusion during arterial phase; D: A schematic diagram of left ventricular 17-segment MBF drawn by MK. The average MBF of the myocardial segment supplied by the left anterior descending branch was 98.78 mL/(100 mL·min); E and F show the results of invasive coronary angiography, showing in-stent restenosis of the proximal anterior descending branch (arrows)

討 論

本研究結果表明，不論在患者水平還是血管水平上，MBF的AUC均顯著優于DS，提示MBF較DS具有更好的診斷效能。為進一步評估MBF在支架置入術后血管中的診斷價值，我們對支架置入血管(靶血管)和無支架置入血管(非靶血管)分別進行了亞組分析，結果提示在非靶血管分析中，MBF的診斷效能顯著優于DS，而且MBF聯合DS的診斷效能則較單獨采用MBF進一步提高(0.90vs0.87，P=0.04)。而在靶血管的分析中，盡管MBF診斷效能同樣顯著優于DS，但二者聯合診斷的AUC未較單獨采用MBF顯著升高(0.83vs0.82，P=0.22)。上述結果表明，支架的置入可能對CCTA診斷的準確性的影響顯著。由于金屬置入物具有較高的原子序數，這會導致光子不足、射束硬化和散射，從而使圖像產生嚴重的偽影并影響判斷[6]。因此，在非靶血管中，由于未受到金屬偽影影響，CCTA診斷的敏感度和特異性均較靶血管更優；而在靶血管中，由于CCTA診斷效能偏低，即使將CCTA聯合MBF應用，其診斷效能亦未能較單獨采用MBF進一步提高。本研究共納入113例患者，其中支架直徑在3.0 mm以上者僅占58.4%，因此相當一部分患者支架內情況采用CCTA難以準確診斷，而采用動態CTP進一步分析評價則具有更好的意義。

目前，CTP對阻塞性CAD的診斷效能已有大量研究證實，具有非常好的應用前景[8,14-17]。不僅如此，其診斷的準確性不劣于心臟磁共振以及單光子發射CT心肌灌注顯像等技術[18-19]。CTP是CCTA的技術延伸，它主要通過對比分析對比劑流經心肌微循環產生的密度差異來反映微循環情況，根據是否連續采集心肌圖像序列可分為動態CTP和靜態CTP[10]。靜態CTP主要通過采集對比劑首次通過心肌微循環時的圖像，并分析不同節段密度差異來判斷心肌缺血情況。而動態CTP則通過連續采集對比劑通過心肌微循環的圖像，分析心肌密度隨時間的變化趨勢并定量計算MBF等參數，相較靜態CTP而言，動態CTP可獲得更多信息，具有更好的準確性[20]。前期在應用CTP技術評價冠脈支架置入術后心肌缺血方面也有報道，Andreini等[3]采用靜態CTP聯合CCTA對冠狀動脈支架置入術后胸痛患者進行診斷研究，結果均證實了靜態CTP對ISR具有較好的診斷準確性。本研究在方法學上更進一步，采用了動態CTP技術ISR，結果證實了其評價優勢，動態CTP在支架置入術后的患者中心肌缺血的診斷效能較CCTA更高，表明了這種技術未來可以作為冠脈支架置入術后患者一種理想的無創評估檢查手段，應在臨床實踐中加以推廣應用。需要關注的是，在非靶血管中，DS與MBF聯合能進一步提高診斷效能，有助于非靶血管病變進展的診斷。由于研究納入患者中高血壓、糖尿病等基礎疾病的患病率較高(69.9%，44.2%)，而這些患者心肌的微循環血流量往往受損[21]。這部分患者的MBF可能降低更加明顯，不僅與病變本身有關，也與微循環障礙相關聯。因此，單獨使用MBF在診斷心肌缺血時，可能對ICA和FFR所代表的病變特異性缺血診斷效能不足，聯合DS會帶來增加的結果，我們的研究也確實發現了在NTLs分析中將DS與MBF聯合診斷能夠一定程度上提高診斷效能，這也表明了在CAD綜合評價中，CCTA評估仍然具有非常重要的地位，新技術與傳統技術結合將為完整評價心肌缺血帶來新的思路。

本研究存在部分局限，由于心內膜下心肌缺血較心外膜下更為敏感，且缺血心肌與冠狀動脈供血范圍有關[22]，故以整個節段為單位計算平均MBF可能會掩蓋范圍較小的缺血情況，從而漏診率升高，敏感度降低。此外，CTP圖像仍然是基于CT圖像本身的分析，受限于運動偽影的影響，當圖像質量欠佳時診斷能力降低。未來我們將進一步探索CTP缺血區域的合理選擇方法，使其能夠穩定高效地應用于臨床實踐，為準確判斷冠狀動脈支架置入術后患者有無阻塞性CAD提供有效手段，并為精確評估和指導后續治療提供依據。

綜上，對于冠狀動脈支架置入術后可疑發生ISR或NTLs進展CAD患者，動態CTP的診斷效能顯著優于單獨使用CCTA，具有重要推廣意義。