斑塊型銀屑病骨密度減低的關(guān)聯(lián)因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

趙振凱，王 睿，王宥霖，于翀立，湯自潔，晏 亮，董美含，李承新

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 皮膚科，北京 100853

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性系統(tǒng)性皮膚病，其中斑塊型銀屑病約占90%，典型臨床表現(xiàn)為形態(tài)單一、界限清楚的覆著銀白色鱗屑的紅色斑塊[1]。銀屑病可合并心血管疾病、代謝綜合征、炎癥性腸病、骨質(zhì)疏松、抑郁癥等疾病[1-3]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者較正常人群發(fā)生骨密度(bone mineral density，BMD)減低、骨折等骨病的風(fēng)險(xiǎn)更高[4-5]。目前認(rèn)為，銀屑病相關(guān)輔助性T細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)的活化可直接分泌核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of NFκB ligand，RANKL)，或通過分泌IL-17誘導(dǎo)成骨細(xì)胞間接分泌更多的RANKL來促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，導(dǎo)致患者骨密度減低、骨折風(fēng)險(xiǎn)升高[6]。因此，早期發(fā)現(xiàn)斑塊型銀屑病患者的低骨密度情況并采取一定預(yù)防措施延緩骨質(zhì)疏松癥和骨折的發(fā)生十分重要。本研究旨在分析斑塊型銀屑病患者臨床特征與骨密度減低的相關(guān)性，構(gòu)建斑塊型銀屑病患者骨密度減低的預(yù)測模型，為斑塊型銀屑病患者骨質(zhì)疏松、骨折的防治提供參考。

對象與方法

1 研究對象 以2021年1月- 2022年3月我中心皮膚科收治的斑塊型銀屑病患者為病例組；另以同時期就診于我中心皮膚科的非銀屑病患者為對照組。1)病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合斑塊型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②年齡≥18歲；③自愿參與本項(xiàng)研究并簽署知情同意書。2)對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時期就診于我中心皮膚科行骨密度檢查的年齡、性別相近的非銀屑病患者；②年齡≥18歲。3)病例組及對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全；②合并其他可影響骨密度的免疫性、內(nèi)分泌性疾病或惡性腫瘤；③先天性關(guān)節(jié)發(fā)育異常、關(guān)節(jié)外傷、關(guān)節(jié)置換；④入組前3個月內(nèi)系統(tǒng)使用激素、鈣劑、雙膦酸鹽類等藥物；⑤存在精神心理障礙性疾病。

2 測量指標(biāo)及分析方法 采用美國HOLOGIC，Discovery-Wi型雙能X線骨密度儀進(jìn)行腰椎、左髖關(guān)節(jié)的骨密度測定，由經(jīng)過專門培訓(xùn)的技術(shù)人員專人測定。所有患者于骨密度檢測前空腹12 h以上抽取靜脈血，測定血清鈣、磷、堿性磷酸酶、三酰甘油、總膽固醇等指標(biāo)。銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評分(psoriasis area and severity index，PASI)=(頭部面積分×頭部嚴(yán)重程度分×0.1)+(上肢面積分×上肢嚴(yán)重程度分×0.2)+(軀干面積分×軀干嚴(yán)重程度分×0.3)+(下肢面積分×下肢嚴(yán)重程度分×0.4)，總分0 ～ 72分，分值越高，病情越嚴(yán)重。

比較病例組與對照組一般臨床資料和骨密度值；分析斑塊型銀屑病骨密度減低的影響因素；構(gòu)建斑塊型銀屑病骨密度減低的預(yù)測模型。骨密度診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥基層診療指南》制定的標(biāo)準(zhǔn)，即T ≤-2.5標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為骨質(zhì)疏松，-2.5SD＜T＜-1SD為骨量減少，T≥-1SD為骨質(zhì)正常[7]。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用單因素和多因素logistic回歸分析構(gòu)建骨密度減低預(yù)測模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)多因素logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建的預(yù)測模型繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)，評價(jià)預(yù)測模型預(yù)測骨質(zhì)減少的效能。

結(jié) 果

1 兩組臨床資料比較 共納入80例斑塊型銀屑病患者(病例組)，男57例，女23例，平均年齡(46.29 ± 15.78)歲。60例非銀屑病患者為對照組，男41例，女19例，平均年齡(50.82 ± 17.39)歲。兩組人口學(xué)特征、基礎(chǔ)病史及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。但斑塊型銀屑病組腰椎骨密度(-1.27 ± 1.11) g/cm2、髖關(guān)節(jié)骨密度(-0.92 ±0.82) g/cm2顯著低于非銀屑病組腰椎骨密度(-0.72 ±1.40) g/cm2、髖關(guān)節(jié)骨密度(-0.62 ± 0.81) g/cm2(P＜0.05)。銀屑病組的PASI中位評分為10.15(IQR:7.33 ～ 14.55)。見表1。

表1 病例組與對照組的臨床資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data between the two groups

2 斑塊型銀屑病患者骨密度減低的影響因素分析以T≥-1SD為骨密度正常，將T≤-2.5SD和-2.5SD＜T＜-1SD合并為骨密度減低。以斑塊型銀屑病患者是否發(fā)生骨密度減低為因變量(賦值：是=1，否=0)，以年齡(賦值：實(shí)際值)、性別(賦值：男=1，女=0)、BMI(賦值：實(shí)測值)、病程(賦值：＜10年=0，≥10年=1)、PASI評分(賦值：實(shí)測值)、是否外用糖皮質(zhì)激素(賦值：是=1，否=0)、是否外用卡泊三醇軟膏(賦值：是=1，否=0)、是否口服阿維A膠囊(賦值：是=1，否=0)、是否患有高血壓(賦值：是=1，否=0)、是否患有糖尿病(賦值：是=1，否=0)、血清鈣(賦值：實(shí)測值)、無機(jī)磷(賦值：實(shí)測值)、堿性磷酸酶(賦值：實(shí)測值)、三酰甘油(賦值：實(shí)測值)、總膽固醇(賦值：實(shí)測值)為自變量，對入選患者進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、BMI、PASI評分與斑塊型銀屑病患者發(fā)生骨密度減低有關(guān)(P＜0.05)。見表2。

表2 斑塊型銀屑病患者骨密度減低的單因素分析Tab. 2 Univariate analysis of factors associated with low BMD in patients with plaque psoriasis

將單因素分析有意義的指標(biāo)納入多元logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡(OR=1.040，95%CI：1.004 ～ 1.078，P=0.030)、PASI評分(OR=1.111，95%CI：1.004 ～ 1.229，P=0.041)是斑塊型銀屑病骨密度減低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即年齡每增長1歲患骨密度減低的風(fēng)險(xiǎn)增加4%，PASI評分每增加1分患骨密度減低的風(fēng)險(xiǎn)增加11.1%；而BMI是斑塊型銀屑病骨密度減低的保護(hù)性因素(OR=0.808，95%CI：0.697 ～ 0.938，P=0.004)，即BMI每增加1個單位(kg·m-2)患骨密度減低的風(fēng)險(xiǎn)降低19.2%。見表3。

表3 斑塊型銀屑病患者骨密度減低的多因素logistic回歸分析Tab. 3 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with low BMD in patients with plaque psoriasis

3 斑塊型銀屑病患者骨密度減低預(yù)測模型的構(gòu)建根據(jù)多因素logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建斑塊型銀屑病骨密度減低的預(yù)測模型，logistic(P/1-P)=3.054 + 0.039 × 年齡-0.213 × BMI + 0.105 × PASI。以骨密度正常為陰性樣本，以骨密度減低為陽性樣本建立ROC曲線，結(jié)果顯示該預(yù)測模型預(yù)測骨密度減低的曲線下面積(area under ROC curve，AUC)為0.772(95%CI：0.667 ～ 0.877)，最佳截?cái)嘀禐?.697，以該截?cái)嘀翟\斷骨密度減低的敏感度為62.7%，特異性為82.8%，陽性預(yù)測值為86.5%，陰性預(yù)測值為55.8%，準(zhǔn)確度為70.0%(P＜0.001)。見圖1，表4。

圖1 斑塊型銀屑病患者骨密度減低預(yù)測模型的ROC曲線Fig.1 ROC curve of prediction model for low BMD in patients with plaque psoriasis

表4 斑塊型銀屑病患者骨密度減低預(yù)測模型的ROC曲線下面積及相關(guān)統(tǒng)計(jì)量(%)Tab. 4 AUC and related metrics of prediction model for low BMD in patients with plaque psoriasis (%)

討 論

既往研究認(rèn)為，銀屑病患者骨折的發(fā)生率高于非銀屑病對照人群[8-9]。骨折可導(dǎo)致殘疾、墜積性肺炎、深靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10-11]。所以，早期識別銀屑病患者骨折高風(fēng)險(xiǎn)個體并給予積極預(yù)防，對于改善銀屑病患者的生活質(zhì)量具有重要意義。骨折的發(fā)生與骨密度減低密切相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)斑塊型銀屑病患者骨密度水平顯著低于年齡、性別相近的非銀屑病對照人群，這在一定程度上間接證實(shí)斑塊型銀屑病患者骨折的好發(fā)可能與其骨密度水平降低有關(guān)。鑒于此，預(yù)測患者骨密度情況來預(yù)防骨折的發(fā)生顯得尤為重要。以往的研究更多在于居民骨折自我篩查工具的開發(fā)[13]，或?qū)︺y屑病患者骨密度減低的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析[14]，而尚無針對銀屑病患者個體的骨密度減低風(fēng)險(xiǎn)評估工具。因此，本研究基于我中心皮膚科患者的數(shù)據(jù)，運(yùn)用logistic多因素回歸分析建立了斑塊型銀屑病骨密度減低的預(yù)測模型，為早期識別低骨密度和骨折高危人群提供一種定量的篩查工具。

已有研究表明，年齡、性別、BMI、C反應(yīng)蛋白、銀屑病病程、疾病活動度和某些藥物(如糖皮質(zhì)激素、氨甲蝶呤、生物制劑)與銀屑病患者的骨密度水平密切相關(guān)[14-18]。在本研究納入的11個指標(biāo)中，我們觀察到年齡、PASI評分是骨密度減低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而BMI是骨密度減低的保護(hù)性因素，即年齡每增長1歲患骨密度減低的風(fēng)險(xiǎn)增加4%，PASI評分每增加1分患骨密度減低的風(fēng)險(xiǎn)增加11.1%，BMI每增加1個單位(kg/m2)患骨密度減低的風(fēng)險(xiǎn)降低19.2%，與以往的研究結(jié)論一致。在此基礎(chǔ)上，我們開發(fā)了銀屑病骨密度減低的預(yù)測模型。該預(yù)測模型具有較好的診斷價(jià)值，其最佳截?cái)嘀禐?.697，敏感度為62.7%，特異性為82.8%，陽性預(yù)測值為86.5%，陰性預(yù)測值為55.8%，準(zhǔn)確度為70.0%。以此預(yù)測模型來早期識別骨密度減低的高危人群，有助于醫(yī)生選擇更加合理的治療方式，改善患者預(yù)后。

本研究存在以下局限性：1)單中心研究，缺乏其他的中心數(shù)據(jù)，結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證；2)樣本量較少，可能會降低該預(yù)測模型的穩(wěn)健性和可靠性；3)本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，只能作為評估當(dāng)前是否患有低骨密度的篩選工具，而不能用于預(yù)測未來發(fā)生低骨密度的風(fēng)險(xiǎn)。橫斷面研究也無法推斷銀屑病和低骨密度的因果關(guān)系，其嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)性較前瞻性隊(duì)列研究差[19]。

總之，本研究基于人口學(xué)特征、疾病特點(diǎn)、治療史、基礎(chǔ)病史和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等資料對斑塊型銀屑病患者低骨密度發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測進(jìn)行了初步探索。結(jié)果表明該模型具有良好的敏感度和特異性，可為沒有進(jìn)行骨密度檢測的斑塊型銀屑病患者提供一種簡易、實(shí)用、可靠的篩查工具，為骨密度減低、骨質(zhì)疏松癥甚至骨折的個性化防治提供參考，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：本文不存在潛在的利益沖突。