雙抗靶向CIK細胞序貫PD-1抗體治療老年原發性肝癌患者的護理

曹倩，李因茵，聶婷婷，尹歡歡，陸蔭英，余靈祥

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，早期診斷困難，手術根治率較低，且治療方式數年來進展緩慢，患者生存率并未明顯提高[1-2]。近幾年來，新型免疫治療手段與免疫檢測點抑制劑的聯合使用實現了肝癌免疫/聯合治療的個體化、精準化。細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine Induced Killer Cell，CIK)是一種新型的抗腫瘤反應細胞，在許多腫瘤的治療方面，表現出良好的治療效果[3]。程序性死亡受體-1(Programmed cell Death Protein-1， PD-1)是近些年發展最迅速的免疫治療手段之一，它通過提高機體的免疫功能，達到殺傷腫瘤細胞的作用。但PD-1抑制劑在增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡，甚至出現免疫相關不良反應(Immune-related Adverse Events, irAEs)[4]，因此，在進行抗靶向CIK細胞序貫PD-1抗體治療過程中，首選做好患者心理護理，其次治療期間做到規范化用藥護理、病情觀察記錄及后期隨訪，及時發現處理藥物不良反應。2018年10月至2020年10月，我科采用靶向活化CIK細胞與PD-1單抗序貫治療6例進展期肝癌的Ⅱ期單臂臨床研究，護理配合報告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 6例患者中，男5例，女1例；年齡65～75歲。均通過病理學檢查及影像學檢查確診為晚期肝癌，Child-Pugh分級均為A級(5分)，分別行肝癌微波消融術+肝穿活檢術、TACE治療、靶向藥物抗腫瘤等治療。患者無嚴重心、肺、肝功能障礙，無急性感染，符合入組條件，簽署知情同意，入組臨床試驗“靶向活化CIK細胞與PD-1單抗序貫治療進展期肝癌的Ⅱ期單臂臨床研究”(NTC03146637)，予以雙抗靶向活化CIK治療。

1.2治療方案 入院后第1天抽取患者外周血60～100 mL進行外周細胞培養。地西他濱10 mg加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中連續輸注5 d，用于改善患者免疫微環境，每隔4周為1個周期。CIK治療：外周細胞培養14 d后回輸，每2周輸注1次為1個周期，每次輸注約200 mL。CIK治療4個周期后，行PD-1單抗序貫治療，即替雷利珠單抗(200 mg替雷利珠單抗加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液)以輸液泵靜脈輸注，60 min滴完；替雷利珠單抗輸注前后均用生理鹽水沖管，每3周為1個周期，共4個周期。1個完整的治療為期20周。

1.3結果 本組6例患者全部完成治療。根據Wolchok等[5]在WHO標準的基礎上提出的免疫相關療效標準，于患者治療20周后進行療效評價。本組6例患者病情均得到緩解，其中1例患者于替雷利珠單抗治療第1周發生免疫性腮腺炎，1例患者在替雷利珠單抗治療第4周期出現口、眼干燥等干燥綜合征的癥狀，經對癥處理后均恢復，繼續完成整個治療。治療完成后6例患者每周電話隨訪1次，每個月來院復查1次，截至2021年8月，2例患者病情基本得到控制，無明顯進展；3例患者接受微波消融治療；1例患者死亡。

2 護理

2.1心理護理 本組患者均為老年晚期肝癌患者，且均已經過微創、介入、靶向等反復多次治療，在面對新方案的治療時，存在一定的心理壓力。醫護人員用通俗易懂的語言讓患者充分了解該治療的機制、流程、預期效果及可能出現的不良反應和可采取的應對措施等，還要注意避免因不能達到預期的療效及出現不良反應導致患者出現巨大心理落差，盡量讓患者及家屬理解并接受此治療方案。護理人員在治療前后從健康指導、注意事項，不良反應等多方面與患者及其家屬進行溝通，認真聽取患者的主訴，解答患者疑惑，嚴密觀察患者病情，增加患者的信任感和安全感。本組患者及家屬均積極配合治療。

2.2用藥護理

2.2.1地西他濱用藥護理 一般患者入組后首先行地西他濱治療，其標準治療劑量為20 mg/(m2·d)，共5 d。近年來研究發現，小劑量地西他濱療效與標準劑量單藥地西他濱接近，但不良反應較少，更適合中國患者[6]。本組均采用小劑量[10 mg/(m2·d)]治療,共5 d。患者輸注地西他濱前使用止吐藥物，減少不良反應。護理中需要注意的是配制地西他濱時應先使用滅菌注射用水對藥物進行復溶，然后馬上在0.9%氯化鈉注射液中稀釋，立即使用。地西他濱屬于細胞毒性藥物，嚴格按照細胞毒性藥物配制和輸注標準進行，護理人員做好防護，5 d地西他濱輸注完畢，患者出院回家，由1名醫生和1名護士每天與患者進行電話溝通和隨訪，以便準確記錄患者治療后出現的癥狀。

2.2.2CIK輸注護理 進入療程的第14天CIK細胞培養完畢，即可進行CIK輸注。輸注前紫外線消毒病房30 min，房間內所有物品用75%乙醇擦拭，治療患者均采取單間隔離，此外，入組患者均為老年患者，生活需要協助，均留陪護1名。陪護人員全程做好防護，穿一次性隔離衣、戴一次性帽子及普通外科口罩。輸注前再次查看患者一般情況及病歷，心電圖正常，無肝腎功能異常，無其他不適癥狀，并予以健康宣教。患者在CIK治療期間可能會出現發熱、頭痛、關節疼痛等癥狀，告知患者這是免疫功能正常反應的結果，短暫出現，可多飲水，注意保暖，從而消除患者緊張情緒。CIK細胞自實驗室送至病房前，為避免溫度變化導致細胞活性受損，運輸過程中使用恒溫箱。送之前病房護士長與實驗室做好溝通協調，患者提前輸注葡萄糖酸鈣及肌內注射鹽酸異丙嗪預防過敏，護理人員接到CIK細胞立即進行雙人核對，確保信息無誤，30 min內開始回輸。為避免堵管，使用一次性輸血器，回輸開始時速度緩慢,20 gtt/min，觀察15 min后，如果無不良反應發生則加快輸注速度，盡量在1 h內輸完。同時，每隔15 min護士輕輕搖動輸液瓶，使CIK懸液中的細胞處于均勻狀態，并可減少細胞在瓶壁的粘附，盡可能將所有細胞輸注到患者體內[7]。此外，本組患者年齡偏大，其臟器代償功能欠佳，因此在輸注CIK細胞時，為警惕患者出現心臟不適等癥狀，均給予心電監護，確保患者用藥安全。在細胞回輸后觀察患者的體溫變化，評估是否有流感樣癥狀(發熱、頭痛、乏力、全身酸痛等)出現，如有立即報告醫生。6例患者在周期性輸注CIK細胞中均未出現不良反應。

2.2.3PD-1抗體輸注護理 患者在經過靶向活化CIK細胞4個周期治療后進行PD-1抗體治療，為預防免疫相關不良反應，必須確保患者心、肺、肝腎等功能正常。在治療過程中注意患者病情監測，并與基線對比。加強巡視，聽取患者主訴，若患者出現腹瀉、腹痛、頭痛、視力改變等，還需行腸鏡或顱腦MRI檢查[8]。PD-1抗體輸注前核對醫囑，監測生命體征，做好健康宣教，向患者再次介紹輸注時注意事項及可能發生的不良反應。患者做好個人準備，排空大小便，予以心電監護(心功能異常不能輸注)。需要注意的是PD-1抗體藥物需冰箱冷藏保存，使用前藥瓶恢復至常溫(25℃或以下)，用0.9%氯化鈉溶液配制，現配現用，且配制過程中勿搖晃藥瓶[9]。輸注時選擇過濾直徑在0.2 μm或0.22 μm精密輸液器，常規留置針靜脈輸液，每次靜脈滴注時間持續30～60 min。PD-1抗體輸注完畢，再次監測生命體征，無異常1 h后停用心電監護儀。本組患者在輸注PD-1抗體過程中，2例患者出現不良反應，其中1例患者輸注完替雷利珠單抗第1周出現雙側耳下及耳后腫大，有觸痛，無發熱，經確診為“免疫性腮腺炎”，暫停PD-1抑制劑的治療，予以高劑量皮質激素，待不良反應改善，開始逐漸減小皮質激素的劑量，癥狀緩解后繼續PD-1抑制劑治療。激素治療期間密切觀察患者生命體征、心電圖監測；定期監測骨密度、血漿25-羥維生素D3水平、尿鈣水平；觀察大便顏色，及時發現消化道潰瘍、出血，予5%碳酸氫鈉漱口并注意觀察患者口腔黏膜有無白斑，警惕激素引起的一系列不良反應[10]。本例患者在經過對癥處理及精心護理后，未發生其他不良反應，推遲1周后恢復治療。另外1例患者在PD-1抑制劑治療第4周期后(完成整個實驗治療周期)出現口干、眼干等癥狀，診斷為干燥綜合征。首先確保患者病室內溫濕度適宜，調節室內溫度18～21℃，濕度50%～60%，囑患者注意口腔衛生，可多吃口香糖、話梅等食物刺激唾液腺分泌。若出現口腔潰瘍時，予以生理鹽水漱口，并涂抹口腔潰瘍散；若出現口腔感染，則加用抗生素以防膿腫。同時注意眼部衛生及避免眼疲勞，可以用人工淚液滴眼來降低眼部干澀狀況的出現，降低眼角膜損傷以及感染的發生率，禁止使用可的松眼膏，以防角膜潰瘍穿孔[11]，經過精心護理癥狀緩解。

2.3健康指導和隨訪 本組老年肝癌患者進行雙抗靶向CIK細胞序貫PD-1抗體治療，是一個長期連續的過程，在整個治療期間，多次反復住院、檢查、復查等，周期較長，在任何一個治療階段均需要進行相關宣教及指導。首先，責任護士與主管醫生，詳細將整個治療流程告知患者及家屬，建立患者檔案，向患者講解各階段藥物使用的注意事項、可能出現的不良反應，使患者理解并配合治療前的預處理、心電監護等措施[12]。另外為提高患者治療的序貫性，必須做好患者隨訪工作，整個治療期間隨訪護士與患者及家屬保持有效聯系，在入組后第14、28、42、56天入院進行CIK細胞治療，在序貫PD-1抗體治療期間，每間隔21天入院進行PD-1抗體治療，并且向患者講述每個階段治療前均進行1次全面檢查的必要性。患者整個治療期間的飲食也應引起關注，可進食高熱量、高蛋白、高維生素、易消化食的流質或半流質食物，鼓勵患者多飲水，每日2 500～3 000 mL以補充高熱消耗的大量水分，并促進毒素和代謝產物排出[9]。患者出現任何不適或者疑問，也可隨時撥打科室電話進行咨詢。本組患者出院3個月內隨訪無嚴重不良反應發生。

3 小結

靶向活化CIK細胞與PD-1抗體序貫療法可用于多種腫瘤，需要注意的是治療過程中免疫系統活化后在殺傷腫瘤的同時也會攻擊人體正常組織，從而引起全身各系統的免疫相關不良反應。因此臨床護士必須了解治療的安全性、連續性，治療周期中注意病情觀察，掌握臨床表現及不良反應等知識，才能更好地提升護理質量，以提高患者的治療效果。此外，免疫相關不良反應是一種延遲性反應，可能在用藥后的數周至幾個月后出現癥狀，且持續時間較長。患者治療間隔期中做好追蹤隨訪工作，及時發現并采取護理干預，以保證治療的連貫性和有效性。本研究因入組病例尚少，護理經驗還在探索之中。