論糖尿病腎病足細胞損傷的中醫(yī)病機

張珍珍，王茂泓，黃 勇，李海群，梁曉芳，汪偉杜，張 昕

(1.江西中醫(yī)藥大學，江西 南昌 330006；2.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江西 南昌 330004)

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病常見的以微血管損害為主的并發(fā)癥。我國糖尿病腎病的患病率呈逐年上升趨勢，因DKD早期癥狀不明顯，有些僅表現(xiàn)為微量蛋白尿，易被忽視，最終演變?yōu)榇罅康鞍啄蚣澳I功能下降，這是導致終末期腎臟病的主要原因之一。由于糖尿病累及多系統(tǒng)，加之其存在復雜的代謝紊亂，故糖尿病腎病的治療較其他類型的腎臟疾病更為棘手。糖尿病腎病以蛋白尿和腎功能進行性衰退為臨床表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿與足細胞損傷息息相關(guān)，足細胞在維持、調(diào)節(jié)腎小球濾過，參與穩(wěn)定腎小球毛細血管，發(fā)揮腎臟正常功能方面起著關(guān)鍵作用[1]。糖尿病腎病足細胞損傷與氧化應激反應、糖脂代謝紊亂、自噬、血流動力學改變等密切相關(guān)，以下探討其中醫(yī)病機。

1 足細胞損傷與糖尿病腎病

足細胞是腎小球細胞的主要組成之一，與腎小球內(nèi)皮細胞、系膜細胞形成半透膜性質(zhì)的濾過網(wǎng)，維持腎臟基本結(jié)構(gòu)和正常功能。足細胞是終末分化細胞，故足細胞增殖能力有限，損傷后難以再生。足細胞損傷可表現(xiàn)為：足細胞數(shù)量減少、密度下降；足細胞肥大變性；足突融合、消失。一般高糖狀態(tài)下，足細胞常發(fā)生退行性改變，密度和數(shù)量減少。隨著足細胞數(shù)量和密度的減少，足細胞常增生代償而出現(xiàn)肥大改變。此時，融合的足突與腎小球基底膜粘連，足突間隙面積減少，腎小球濾過率下降，免疫復合物及毒素等物質(zhì)無法排出體外，進一步加重足細胞損傷。殘存的足細胞進行代償性工作，這種長期應激狀態(tài)將加速足細胞的損傷和脫落，從而使腎小球基底膜裸露，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)漏出。裸露的腎小球基底膜不僅可以與其毗鄰的毛細血管襻發(fā)生粘連，而且，還會與包曼囊壁粘連。上述病變的進行性發(fā)展，最終導致腎小球硬化，致使腎臟體積縮小。一般情況下，造成足細胞損傷的因素主要包括以下幾個方面。

1.1 氧化應激反應

活性氧(ROS)為氧的正常代謝產(chǎn)物，當機體受到有害刺激后，ROS水平會急劇增加，超出了體內(nèi)抗氧化清除能力，對細胞結(jié)構(gòu)造成嚴重損害，造成足細胞損傷。機體處于高糖狀態(tài)下，高糖刺激晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成和積累，增加活性氧(ROS)的合成，從而引起持續(xù)的氧化應激。

1.2 糖脂代謝紊亂

高糖狀態(tài)下，高糖刺激晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的產(chǎn)生和增多，AGEs在腎臟中進行消除，主要由腎小管重吸收，在細胞內(nèi)吞噬、分解，最終通過尿液排出體外，隨著DKD患者腎功能的減退，AGEs產(chǎn)生大于消除，AGEs在體內(nèi)發(fā)生蓄積，繼續(xù)加重腎臟損害，形成惡性循環(huán)。

1.3 自噬

自噬是細胞內(nèi)的“自食”現(xiàn)象，通過降解細胞包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞的穩(wěn)態(tài)和細胞器的更新，這是一種細胞的自我保護機制。通過清除過多的蛋白質(zhì)或異常、壞死的細胞，產(chǎn)生氨基酸和ATP，支持機體能量代謝，維持其他完好的細胞正常運作，以達到內(nèi)環(huán)境的平衡。自噬與DKD共同受一些信號通路的影響，目前研究較多的有PI3K-Akt/m TOR信號通路、Notch信號通路、TGF-β/Smad和NF-κB信號通路、Rho/ROCK信號通路和Wnt/β-catenin信號通路等，自噬受限會導致足細胞損傷，引發(fā)蛋白尿[2]。

1.4 血流動力學

DKD早期即可出現(xiàn)血流動力學異常，高血糖、AGE及高血壓等機械應力都會使血管緊張素(Ang) Ⅱ水平增加。AngⅡ通過改變足細胞蛋白表達及分布對足細胞造成直接損傷。

目前臨床上，控制血糖、降壓、調(diào)脂、降低蛋白尿及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的靶向治療仍是DKD治療的基石，但DKD多為難治性蛋白尿，可使腎功能快速下降，提前進入終末期。雖然有研究發(fā)現(xiàn)維生素D3在一定程度上可以改善患者氧化應激反應，減少足細胞損傷[3]；活性維生素D可調(diào)節(jié)鈣磷代謝、參與多個系統(tǒng)發(fā)揮著重要的生理功能，有效降低尿蛋白水平[4]；免疫抑制劑以他克莫司為代表，可保護足細胞，從而降低蛋白尿，延緩腎功能減退[5]；但總的來說，現(xiàn)代醫(yī)學在防治DKD方面還非常薄弱。

2 糖尿病腎病的中醫(yī)病機

DKD在中醫(yī)學中無相對應的病名，因其以水腫、消渴等為臨床特點，故歸屬于“水腫”“消渴”“腎消”“關(guān)格”等范疇。《外臺秘要》詳細闡述了消渴并明確了“腎消”的定義：“渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰萎弱，數(shù)小便者，此是腎消病也。”說明中醫(yī)早已發(fā)現(xiàn)消渴病后期會出現(xiàn)腎臟受損。

現(xiàn)代醫(yī)家對糖尿病腎病的見解各不相同。呂仁和認為糖尿病腎病本質(zhì)上是因消渴病久治不愈，傷陰耗氣，痰、郁、熱、瘀互相膠結(jié)于絡(luò)脈，腎絡(luò)不通，形成“微型癥瘕”，致腎用失司[6]。閆璞等[7]研究分析呂老治療DKD的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)在活血化瘀的基礎(chǔ)上，注重軟堅散結(jié)，臨床多施以消癥散結(jié)之品，如牡蠣、夏枯草等，可阻止微型癥瘕的形成，反向佐證了“微型癥瘕”這一理論。仝小林認為DKD的核心病機為虛、瘀、濁，治療以益氣活血化瘀降濁為主[8]。因氣虛無力行血，滯于絡(luò)脈，血瘀影響氣血津液的正常輸布，而生痰化濁，故《素問·痹論》認為“痹在于脈則血凝而不流”。

王耀獻認為DKD早期熱入腎絡(luò)氣分，腎絡(luò)經(jīng)氣郁滯，以郁熱為主；中期熱耗氣陰，釀生痰瘀，結(jié)為癥瘕，以積熱為主；晚期仍以內(nèi)熱繼續(xù)發(fā)展[9-10]。內(nèi)熱是糖尿病腎病發(fā)病的本因，貫穿于糖尿病腎病始終，故“伏熱傷陰，窮必及腎”。

一般認為，糖尿病腎病是在消渴“陰虧燥熱”的基本病機上發(fā)展而來，但臨床以此立論治療往往取效不足。筆者在臨床跟師學習過程中，總結(jié)導師王茂泓教授的臨證經(jīng)驗，認為糖尿病腎病的根本在于厥陰風木，風火相煽、腎精虧虛為其重要病機[11]。厥陰肝木體陰而用陽，若厥陰風動，風火相煽，一方面木不疏土，脾氣郁滯而失健運，水谷精微不化，則糖濁、脂濁壅積血脈，導致精微物質(zhì)不藏而下泄；另一方面風火相煽，傷陰耗精；或疏泄太過，腎失封藏，精微泄下，糟粕存內(nèi)。此外，厥陰風木還能使氣機升降失司，最終導致腎精虧虛，濕瘀內(nèi)生，久而成毒，此正符合六經(jīng)中厥陰之病機，故從厥陰入手以虛實共治，可延緩糖尿病腎病的進展。

3 糖尿病腎病足細胞損傷的中醫(yī)病機

糖尿病腎病的蛋白尿與足細胞損傷密切相關(guān)。TOYODA 等臨床研究發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病患者的尿液標本中可檢測出脫落的足細胞，且數(shù)量與血糖、24 h尿白蛋白及腎功能損害呈正相關(guān)。DALAVESTRAM等也證實了足細胞與蛋白尿的正相關(guān)性[12]。

3.1 糖尿病腎病足細胞損傷與“虛”的關(guān)系

足細胞是由后腎中胚層的間充質(zhì)細胞向上皮細胞分化發(fā)育而來，由細胞體、初級突起和分支足突組成。而腎為“先天之本”，元陰元陽封藏之處，藏精化氣主生殖。《醫(yī)學實在易》言：“腎，水臟，藏精與志。華元化謂其性命之根也。”足細胞的發(fā)育增殖和凋亡實與元陰元陽有關(guān)。足細胞足突交錯形成的“過濾縫”稱為縫隙隔膜，水液及溶質(zhì)較小的物質(zhì)可自由通過，而蛋白等大分子物質(zhì)無法穿透濾過，足細胞的足突可調(diào)節(jié)腎小球的過濾功能；這其實就類似于“腎藏精”的功能，若足細胞損傷、脫落，濾過網(wǎng)的完整性遭到破壞，可導致蛋白質(zhì)丟失，出現(xiàn)蛋白尿。蛋白尿乃人體精微物質(zhì)，精微物質(zhì)的下泄即“腎不藏精”。

中醫(yī)認為“蓋腎藏精，精之所生由脾胃，飲食化生而輸歸于腎”。腎精首源于先天父母，亦受后天脾胃資助，脾胃能正常運化水谷、輸布精微，則腎精充足；若先天稟賦不足，后天飲食失養(yǎng)，元陰元陽生成乏源，則可導致足細胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病治療過程中運用次數(shù)最多的是黃芪，黃芪復方對自發(fā)性糖尿病腎病KK-Ay小鼠的腎小球具有保護作用，其可能是通過上調(diào)裂孔轉(zhuǎn)膜蛋白nephrin的表達，從而改善足細胞損傷，減少足細胞丟失，進而延緩糖尿病腎病的進展[13]。

因脾主統(tǒng)攝，腎主封藏，在攝精藏精方面，脾與腎均發(fā)揮了重要作用。但到了糖尿病腎病階段，肝的作用更為重要。在六經(jīng)體系之中，太陰(脾)、少陰(腎)、厥陰(肝)是遞進的關(guān)系，厥陰病機可包含太陰少陰二經(jīng)。且肝主疏泄，腎主封藏，兩者一泄一斂，共同完成精微藏泄的平衡。糖尿病腎病階段，大多已至厥陰病階段[11]，肝木疏泄太過，致腎之封藏不及，腎精外泄無度，進而腎精虧虛，精虧而不能化氣，陽失其基，故氣化不足，易出現(xiàn)水腫等癥。

3.2 糖尿病腎病足細胞損傷與“邪實”的關(guān)系

代謝因素是導致糖尿病腎病足細胞損傷的重要原因。糖尿病腎病患者，機體葡萄糖與游離氨基酸或組織蛋白相結(jié)合，通過非酶糖化形成不可逆糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，AGEs在腎臟中經(jīng)細胞吞噬及降解后消除，也可被重吸收或從尿液中排出。高糖狀態(tài)下，腎小球的高壓力、高灌注、高濾過導致足細胞受損，進而造成腎臟損傷。伴隨腎功能下降，AGEs消除受到影響，大量的AGEs在體內(nèi)蓄積，加重足細胞和腎臟損傷。而AGEs的蓄積類似于中醫(yī)的痰濕。痰濕既是病理產(chǎn)物也是致病因素，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展和臨床診治中不容忽視。《石室秘錄》言：“肥人多痰，乃氣虛也，虛則氣不運行，故痰生之。”在高糖狀態(tài)下，痰濕礙氣，氣不運行，機體抗氧化能力下降，代謝減弱均可能與痰濕有關(guān)[14]。

此外，肝失疏泄，可直接影響津液、氣血代謝，疏泄失衡，則津液不歸正途，發(fā)為濕濁；濕濁蘊久則成毒；氣機失調(diào)，血液運行不暢，亦為瘀血產(chǎn)生之機理。研究發(fā)現(xiàn)，尿毒清顆粒對足細胞損傷有顯著抑制緩解作用，通過控制足突寬度，使足突融合受限，確保裂孔膜結(jié)構(gòu)的完整性，上調(diào)nephfin、podoein的表達，制衡兩者在裂孔膜的線性比[15]。此亦證實了足細胞損傷與“邪實”有關(guān)。

4 從厥陰論治糖尿病腎病足細胞損傷

糖尿病之發(fā)病，《內(nèi)經(jīng)》有“消癉”及“風消”之說。《素問·奇病論》云：“此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”飲食失調(diào)，嗜食肥甘厚味，脾運化無力，壅滯脾胃，積而化熱，虛火從生，傷津耗液，發(fā)為消渴。腎為先天之本，元陰元陽封藏之處，相火生脾土，若先天稟賦不足或勞欲過度，腎精虧虛，水土不化，或火不生土，同樣可發(fā)為消渴。

雖脾腎兩虛是糖尿病腎病發(fā)病的關(guān)鍵因素，但病至腎衰，已入厥陰之地。《醫(yī)理真?zhèn)鳌份d：“消證生于厥陰風木主氣，蓋以厥陰下水而上火，風火相煽，故生消渴諸癥。”厥陰風木，稟腎水而生，孕育心火，風性善動；且厥陰與少陽相表里，故厥陰風木疏泄失常，則擾動相火，相火不藏，火隨風行，風火皆盛。肝主疏泄，為人身氣機升降之樞，助脾胃升清降濁。肝疏泄失常，氣機郁滯，失其柔順，橫逆犯脾，木郁克土，土失健運，脾虛不能運化水谷，精微生成不足，則脾虛失于統(tǒng)攝；肝失疏泄則木郁生熱，內(nèi)擾相火，風火相煽，耗傷腎陰，腎精虧虛，失于固澀，腎元不足，蒸化無能，精微下泄，則見尿頻及尿濁(蛋白尿)。脾腎兩虛，脾虛不運則生濕，故而水腫。肝經(jīng)受邪，則影響肺之清肅、脾之健運、腎之閉藏，致使精微的生化、輸布、封藏失司而消渴生焉。

按照六經(jīng)傳變規(guī)律，“防”“治”并重，可取得較好的療效。王茂泓老師認為，三陰常見傳變次序，當以太陰首先受損，繼而病入少陰，而終于厥陰。故厥陰之病，含括太、少兩陰。足太陰脾屬土，足少陰腎屬水，足厥陰肝屬木。水暖生木、土培成木、土和制水，水暖土和木達則百病不生[16]。脾胃升降有序，人體氣機通暢，清濁各有所歸，津液輸布全身，木不克土，水不犯土為“土和”；腎屬水應冬季為寒，藏元陰元陽，腎陰內(nèi)守，腎陽充盛，陰陽互藏調(diào)和為“水暖”；肝木調(diào)達，疏泄有常為“木達”。若陰陽不和，和風轉(zhuǎn)為賊風，妄動于內(nèi)，脾腎受損，故補益脾腎的同時，不忘斂肝熄風，厥陰風火始終伴隨著糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。王茂泓老師臨床常用烏梅丸、當歸芍藥散、四烏賊骨一藘?nèi)阃璧确健趺吠枳鳛樨赎幉≈鞣剑赎幉￡庩杽邮帲疅徨e雜，肝風內(nèi)擾。烏梅丸集酸苦辛甘、大寒大熱于一身，酸收斂肝，佐以苦辛，收中有散，使陰陽歸于平和，對于糖尿病腎病可標本兼治，直擊足細胞損傷之“本虛”與“邪實”病機，既有助于糖尿病的治療，又有斂精消蛋白之效。

5 結(jié)語

糖尿病腎病發(fā)病機制較為復雜，而足細胞損傷是DKD病程變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，明辨機體變化與足細胞損傷的關(guān)系，重視中醫(yī)病因病機，方能正本清源，有效改善臨床癥狀，保護腎功能，減緩疾病進展，取得較好的療效。