腎移植女性受者妊娠管理的研究進展

周朝霞，譚其玲，趙上萍，谷波，周美池

腎移植是治療終末期腎病最有效的方法之一[1]，而腎移植受者中有1 /6 以上為生育期婦女和未成年少女[2]，盡管她們需要終身服用免疫抑制劑，但大多數處于育齡期時其生育意愿仍然十分強烈[3]。而女性腎移植患者術后身體機能的恢復情況，尤以能否成功受孕分娩為主要體現[4]。隨著術后下丘腦-垂體-卵巢功能逐漸恢復正常，腎移植受者成功妊娠的案例日益增多[5-6]，腎移植受者妊娠的可行性和安全性已得到業界的廣泛認可[7]。但基于我國前瞻性的腎移植后妊娠的相關報道較為有限，且樣本量及樣本真實性缺乏多中心大數據支撐，因此，如何通過提升護理工作者對腎移植受者妊娠期的健康管理技能，使受者成功受孕分娩是目前亟待解決的問題[8]。本文對近年來國內外腎移植受者妊娠現狀進行分析，并對全流程護理的相關經驗進行總結，旨在從護理方面為有妊娠需求的受者提供全面、系統、階段式的引導提供參考。

1 腎移植受者妊娠現狀

我國每年腎移植手術量較大[9]，伴隨著受者術后腎功能的恢復，其內分泌功能會隨之得到改善，其中成功的受孕分娩則是腎移植女性患者獲得最高生活質量的象征之一[4]。大部分育齡期的腎移植受者具有強烈的生育意愿[3]，但腎移植術后受者妊娠對母體、移植物及子代都可能產生不同程度的風險[10]。美國移植學會認為腎移植術后1年可以妊娠，但是風險較高，因此時患者發生急性排異反應和感染的可能性較大[11]。有研究報道，腎移植術后腎功能穩定情況下，1～2年后允許妊娠[7]，但2年內妊娠移植腎失功( 指各種原因導致移植的腎臟功能受損) 的風險增高[12]，加之腎移植受者妊娠的活胎率只有正常健康人群的10%[13]，同時在懷孕期間，易出現各種并發癥及嚴重威脅母嬰安全的合并癥[14]，如妊娠糖尿病、妊娠高血壓、缺鐵性貧血、子癇前期、胎兒宮內窘迫征、胎膜提前破裂、畸胎、早產等。故歐洲透析與移植協會建議，如果腎移植受者有妊娠需求，應以指南[15]作為指導。在此基礎上，美國移植協會建議停用嗎替麥考酚酯(MMF)、腎素-血管緊張素系統(RAS)阻滯劑，改換成硫唑嘌呤，待換藥6周后再考慮受孕[11]。并且受孕存在不可控因素，有計劃內妊娠、意外妊娠、多胎妊娠等相關情況的發生，其中有數據顯示，意外妊娠的發生率約為13.64%[16]。因在受孕前沒有規范的備孕方案指導，為保障母體及移植腎的安全，若在意外妊娠期間存在以下情況，務必終止妊娠[17]：①出現重度妊娠高血壓，胎兒宮內窘迫征，胎膜早破，畸胎及死胎等產科因素；②出現排異反應危及移植腎；③尿蛋白定量檢測持續異常；④伴有嚴重的泌尿系及生殖系統病變。而多胎妊娠目前少有報道[18-19]，在沒有輔助的情況下受孕，腎移植后婦女三胎和雙胎妊娠并不常見[15]。腎移植術后的女性受者在生育第一胎后，往往會由于擔憂移植腎的安危而拒絕生育多胎，故腎移植后多胎妊娠作為一種高危妊娠，其接納度有限，從風險因素考慮，不建議多胎妊娠。在合理科學受孕的前提下，如何在保護移植腎的功能、減輕急慢性排斥反應的同時，提升生育成功率、減少妊娠后并發癥，亟需多學科團隊協作共同管理[20]。

2 腎移植受者妊娠管理

2.1妊娠前準備 ①妊娠時間。妊娠有可能對母嬰及移植腎產生影響[3]，但卻仍難以抵消育齡期腎移植患者強烈的生育意愿[15]。即使腎移植受者妊娠的可行性和安全性得到腎臟科及產科醫生的認可[10]，腎移植妊娠的風險仍不能輕視，務必對有妊娠需求的女性腎移植受者進行風險告知，使其有明確的心理準備，慎重權衡利弊，明確了解可能對移植腎及母嬰的影響。國際移植護士協會(International Transplant Nurses Society，ITNS)健康指南[21]指出，如果妊娠前移植腎的功能穩定，在妊娠期間一般不會有很大的排斥風險，與移植腎功能惡化相關的因素是孕前移植腎功能下降，而并非因為妊娠導致移植腎功能惡化，且移植腎功能惡化與移植年齡增大之間存在關聯，與是否妊娠無明顯關聯。但近期的一項大型試驗結論明確證實了移植后2年內懷孕會對移植患者移植腎的存活率有較大的負面影響[13]，其中移植后第1年和第2年發生的妊娠排斥反應導致移植腎失功的風險更高[22]；在移植后3年內懷孕的婦女，因為大多數在受孕時具有良好的移植腎功能，故妊娠似乎對受者的長期移植腎功能沒有不利影響[23]。鑒于此，移植大于2年后移植物相對穩定，故在此后妊娠風險較低。②妊娠前生理準備。為力求讓腎移植受者在妊娠前能夠更為謹慎地做生育決策[24]，避免意外懷孕對腎移植女性受者自身、家庭及社會帶來重大影響[25]，應該對腎移植術后的有生育需求的育齡期患者進行生理評估。因為與正常育齡期女性相比，移植腎排斥、免疫抑制劑的使用等因素會對女性腎移植受者的妊娠帶來風險[26]。首先，需要評估移植腎的健康狀態，這是作為受者孕前檢查的必備要求。其次，需要了解受者自身健康狀態及生理條件，這是腎移植術后妊娠的基本要求。為保證妊娠的順利進行，減少妊娠風險，建議生育年齡控制在30歲以下，因為年齡≥30歲的受者流產率高于年齡<30周歲的受者[27]。第三，需要評估合適的受孕條件及時間，美國國家移植妊娠登記處(National Transplantation Pregnancy Registry，NTPR)認為在滿足各項要求的基礎上，最低受孕時限是移植術后1年[28]，國內提倡妊娠至少在術后2年[29]，在此期間，應做好腎移植術后的備孕工作。第四，需要評估腎移植女性受者既往及目前的生活方式，若女性受者既往及現階段有不良嗜好，對其妊娠結局可能會造成不利影響[30]。通過對腎移植女性受者進行個性化的孕前風險評估，告知其可能出現的風險并進行針對性干預[31]，可減少腎移植術后孕產婦、移植腎及胎兒的不良結局。

2.2妊娠期間管理 如果腎移植受者孕育的胎兒存在生理缺陷，會對其家庭產生極大影響，故妊娠期間的管理尤為重要，需要在妊娠期間完善各項篩查工作[32]。在完善Torch、甲狀腺功能、OGTT等常規檢查之外，建議孕早期(11～13+6周)行超聲NT(頸項透明層厚度)檢查聯合無創產前基因檢測[14]。NT是胎兒頸后皮膚下液體在孕早期生理性聚積的超聲定義[33]，NT厚度與染色體異常呈正相關性[34]，是提示胎兒染色體異常、結構畸形最特異及最敏感的超聲指標[35]。但是NT增厚并不等于胎兒異常，而配合無創產前基因檢測可以在提高異常檢出率的同時減少不必要的有創穿刺[36]。另一方面，由于整個孕期胎兒畸形變化性大，多數異常常在孕中晚期才被發現，故需要在孕中期(22～24周)行四維彩超檢查以評估心臟畸形及胎兒臟器結構異常[37]。在孕28周前每 4 周、孕28～32周每2周、孕32～34周后每1周，按照規定時間及要求進行產檢及腎臟科復診，完善各項相關檢查及評估，必要時行多學科會診及各團隊共同協作管理，及時調整治療方案[14]。與此同時，移植后最重要的藥物是免疫抑制劑，妊娠期間更是如此，免疫抑制劑的調節非常困難，故必須仔細規劃免疫抑制管理[38]。雖然妊娠對腎臟移植功能的影響以及免疫抑制藥物對胎兒發育的影響尚不清楚，但從以往的研究數據來看，在懷孕期間維持免疫抑制治療的患者有良好的妊娠結局，而如果在懷孕期間減少或停止免疫抑制方案的患者預后則較差[39]。目前腎移植術后妊娠期婦女常用的免疫抑制劑一般包括以下幾類：①鈣調神經磷酸酶抑制劑(CNI)，其代表藥物包括他克莫司和環孢素，主要通過抑制鈣調磷酸酶參與的T細胞活化過程，達到免疫抑制作用，腎移植術后受者若采用以CNI為基礎的治療方案，其在妊娠期通常仍然繼續使用[40]，該類免疫抑制劑目前已經成為腎移植術后妊娠婦女使用的主要治療藥物[41]。②抗代謝藥物，其代表藥物為硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、來氟米特、西羅莫司，主要是通過與體內代謝物發生特異性結合從而影響或拮抗代謝功能，此類藥物中部分類型美國食品和藥品管理局(FDA)妊娠風險等級為X級，對于有妊娠需求的女性腎移植受者來講，建議在必要時將高風險藥物調整為低風險抗代謝藥物，或者調整為CNI等以維持妊娠期的異體器官抗排異需求[42-43]。③糖皮質激素，其代表藥物主要為潑尼松，因其可部分透過胎盤，建議使用糖皮質激素的女性腎移植受者在孕期加強對胎兒口面部發育的監測[44]。對腎移植術后有生育需求的女性受者來講，免疫抑制劑的應用可造成胎兒畸形及新生兒染色體畸形變異率增高，約為4%[45]，故妊娠期的女性受者不能忽視免疫抑制劑帶來的不良影響。

2.3分娩期管理 在腎移植術后受者分娩期間，鑒于其對陰道分娩存在顧慮，產科醫生應詳細告知其陰道分娩的優勢，同時對剖宮產的并發癥進行細述，秉承對母嬰皆有利的原則，建議在各項條件皆符合的情況下，盡量延長孕周至足月并自然臨產[14]。有研究表明，陰道分娩未必會損壞移植腎的功能，因為腎移植本身并不是陰道分娩的禁忌證，只有出現產科并發癥才建議剖宮產[46-47]，畢竟剖宮產術中手術切口的牽拉會對移植腎不利，如果沒有剖宮產指征[48]，推薦經陰道分娩。同時因部分產婦對疼痛敏感，需在分娩過程中實施麻醉，盡管麻醉與其他孕婦基本無異，但在選擇全麻或區域麻醉[49]時應考慮患者的特點和條件。麻醉類型應根據移植腎的功能狀況、心血管狀況、血液學狀況和剖宮產指征選擇。在沒有腎功能受損的情況下，麻醉管理類似于健康產婦[50]。在維持腎功能方面，局部麻醉優于全身麻醉。如無禁忌證，腎移植產婦麻醉首選區域麻醉[51]。

2.4產后喂養 國內研究認為，腎移植受者分娩后，需在醫生指導下，通過評估受者自身情況調整免疫抑制劑用量，如果受者在哺乳期間使用糖皮質激素和免疫抑制劑，可經乳汁分泌，存在嬰幼兒免疫抑制劑持續暴露致畸的風險，故產后不宜純母乳喂養[52]。而國外有研究發現，即使腎移植受者在純母乳喂養的6個月期間使用免疫抑制劑，其子代在隨訪中并未發現明顯異常[53]，但需除外霉酚酸酯類、西羅莫司、貝拉西普等，因為目前尚缺乏足夠的臨床證據證明其安全性，建議人工喂養[54]。

3 小結

腎移植受者在妊娠過程中會經歷一系列不可預知的問題，移植專科護士應及時主動地為其提供專業的風險評估及指導，告知其妊娠有可能會出現的風險。對每個意向個體進行獨立的妊娠前風險評估，妊娠期風險告知及測評，做好移植腎功能的維護，提高妊娠成功率，在產后指導其選擇適當的喂養方式，使有生育意愿的腎移植受者能夠在整個妊娠過程中，積極勇敢地面對有可能會遭遇的風險，并最終順利完成整個妊娠過程。同時，應該對腎移植后妊娠受者這一高危妊娠群體開展多學科協作，及時調整免疫抑制劑方案，嚴密監測各項指標，提高腎移植受者妊娠的安全性，為新生命的誕生保駕護航。