體外膜肺氧合治療中神經功能的評估*

覃 濤，呂盛秋，楊葉桂，盧俊宇

(廣西醫科大學第二附屬醫院重癥醫學科，廣西南寧 530007)

1953年體外膜肺氧合(Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO)衍生于心臟外科手術中的體外循環技術，隨后逐漸應用于對心肺衰竭危重患者的救治。雖然由于材料技術原因，ECMO技術的發展與推廣曾受到限制，但是隨著膜肺及管路材料技術的革新，ECMO技術在我國危重患者救治領域的應用迅速發展，尤其是在2020年的新冠肺炎疫情中，ECMO被社會廣泛認識，被譽為“救命神器”。在最新公布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第九版)》中，ECMO被視為救治新冠肺炎危重患者的最后一道防線[1]。但是參考國際體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization，ELSO)的全球統計數據，即使應用ECMO，新冠肺炎危重患者救治的死亡率仍高達47%[2]，這與ECMO治療過程中的諸多并發癥(如出血、栓塞、感染、下肢缺血壞死以及神經系統并發癥)有關，這些并發癥直接影響患者預后。ECMO支持過程中神經功能的評估是一個難點[3,4]，因此本文通過回顧ECMO治療對患者神經功能的影響，總結目前應用于該領域的神經功能評估方法，擬為規范ECMO的治療措施提供參考。

1 ECMO患者神經功能的損傷

神經系統并發癥是ECMO的重要并發癥之一，直接影響患者預后。ECMO患者神經功能的損傷，主要包括ECMO支持前機體神經功能損傷、ECMO操作和支持過程中損傷兩個方面。

金隆公司主要工藝流程為：閃速熔煉、PS轉爐吹煉、陽極爐精煉、電解精煉以及兩轉兩吸制酸工藝。投產以來，金隆公司堅持生產和改造并重，經過多次技術升級和挖潛改造，現已具備年產45萬t陰極銅、120萬t硫酸的生產規模。其中，電解生產工藝主要以大極板常規電解(以下簡稱常規電解)及PC不銹鋼永久陰極板電解(以下簡稱PC電解)兩種工藝為主。隨著國內外銅行業電解生產管理、技術水平差距日趨縮小，電解高電流密度生產、高技術指標的對標管理逐漸成為主流，電解生產仍有潛力可待挖掘[1]。

1.1 ECMO支持前機體神經功能狀態

接受ECMO支持的患者均是處于心和(或)肺功能衰竭狀態，且多數已長時間嚴重缺氧。早期研究指出，在嚴重缺氧的狀態下腦血流的自動調節、氧在腦組織中的運輸和代謝功能下降甚至喪失，使得腦組織更易受到損傷，向不可逆腦損傷發展[5,6]。因此在行ECMO支持前評估腦功能是否可逆十分重要，將直接決定ECMO支持是否實施以及對預后的判斷。

其中約束集合的交如圖1所示。易見問題(3.1)是問題(2.1)的特殊情況。事實上，在(2.1)中取C1={x∈R2|‖x‖1≤1}，C2={x=(x1,x2)∈R2|x1≥0,x2≥0}。通過簡單計算，我們可得問題(3.1)投影算子的顯示解為：

1.2 ECMO操作和支持過程對神經功能的影響

我國《成人ECMO循環輔助專家共識》建議在患者ECMO輔助流量穩定、血流動力學趨于平穩時及時評估神經系統功能，如發現異常應行頭顱CT檢查，明確腦損傷類型及程度，盡早給予相應處理[18]。但CT檢查由于轉運風險以及時效性原因無法做到常規監測，且對非腦血管病變的臨床指導價值有限，如缺血缺氧性腦病等功能性病變[19]。目前在臨床ECMO救治過程中更多的是常規監測或為確診性檢查，無法體現重癥救治的連續性和時效性。目前ECMO運行期間行磁共振成像(MRI)的挑戰很大，鮮有報道，因此顱腦MRI更多是用作撤除ECMO后的腦功能評估。

近紅外光譜(Near-Infrared Spectroscopy，NIRS)是監測局部組織氧合反應灌注狀態的無創技術。通過在患者額部皮膚放置電極連續測量腦氧合飽和度，該技術能夠在不中斷常規護理的情況下連續監測腦組織灌注及氧供需是否平衡[35]。近紅外光可穿透大腦2.0-2.5 cm，可檢測腦循環中含氧和去氧血紅蛋白濃度，通常表示為含氧血紅蛋白占總血紅蛋白的比率，稱為局部腦氧飽和度(regional cerebraloxygen saturation，rScO2)。rScO2對腦灌注具有較高敏感性，對心臟大手術、感染性休克、心肺復蘇術后等可能存在腦灌注不足的患者具有重要應用價值[36]。對新生兒缺血缺氧性腦病的預后研究發現，在動態腦電圖基礎上聯合rScO2應用可以明顯提高短期預后的預測價值[37]。NIRS作為基礎的腦氧監測手段正成為重癥患者腦功能常規監測的重要組成部分，對于膿毒癥、休克復蘇、重癥顱腦創傷和重癥相關認知功能障礙等疾患的監測具有一定的不可替代價值[38]。低rScO2、左右大腦rScO2差異大與VA-ECMO急性腦部并發癥的發生獨立相關[39]。另外，rScO2可以通過腦氧供和氧化代謝需求得出腦血流值，腦血流和平均動脈壓(Mean Arterial Pressure，MAP)的相關性可以作為腦自動調節功能的指標。rScO2針對MAP繪制光譜，可計算腦血氧指數(Cerebral Oximetry Index，COx)，通過監測MAP與rScO2之間的動態關系，評估腦自動調節功能和最佳MAP。當COx接近1時，MAP和rScO2密切相關，表明腦血管自動調節受損，處于壓力被動狀態，這在成人研究中已得到證實[36]。

2 ECMO治療過程中常用神經功能的評估

2.1 神經系統查體及臨床評分

神經功能損害是ECMO的主要并發癥之一，嚴重影響患者預后，其危險因素包括ECMO治療前患者機體神經功能狀態、ECMO操作和支持過程對神經功能影響兩方面。在目前臨床中常用的神經系統功能評估方法中,查體、臨床評分及顱腦CT臨床指導價值有限，且陽性結果反應病情變化相對滯后，無法滿足重癥救治過程中的連續性和時效性；顱腦MRI更多是用作撤除ECMO后的腦功能評估；對于腦損傷后釋放出的相關標記物是目前研究的熱點，但尚未發現特異性強的單個生物標記物，可通過若干個標記物組合檢測評估來提高預測的準確性；TCD、ONSD、NIRS和EEG作為可以實時且無創的評估手段，已越來越多應用于ECMO患者神經功能的評估，其結果相關性已得到一定程度的驗證，但其操作者和結果判讀的同質性可能會影響評估結果。

2.2 顱腦CT/MRI

ECMO運轉過程中患者全身肝素化以及其凝血系統紊亂，是腦出血的主要原因之一，也是患者預后差的重要原因[7,8]。其間，血小板消耗、纖維蛋白溶解以及患者血壓和ECMO流量的波動，都會對腦血管產生影響，增加患者腦出血的風險[9]。另外，抗凝不足及持續低血壓容易形成顆粒栓子，在建立管路過程中排氣操作不當亦會產生氣栓[10]。

2.3 腦損傷相關生物標記物

腦損傷后會釋放多種分子物質，研究各種損傷標志物與腦損傷預后的關系是近年來的研究熱點之一。理想的生物標志物應具有高度特異性、敏感性、有效性，且易于檢測。目前對于ECMO患者腦損傷相關的血漿標志物已有相關研究，比如神經特異性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)、膠質纖維酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP)、中樞神經特異性蛋白(S100-β蛋白)、細胞間黏附分子-5 (Intercellular Adhesion Molecule-5，ICAM-5)、腦源性神經營養因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)等[20-22]，但尚未發現特異性好且可直接指導臨床的生物標記物。NSE特異性定位在神經元內，是糖降解途徑的關鍵酶，近年國內外研究表明血NSE可較好地預測新生兒腦損傷的程度，并可作為神經保護藥物療效的評價指標[20,23,24]。GFAP是成熟星形膠質細胞的特異性蛋白，具有高度的腦特異性。有研究表明，在接受ECMO治療期間，血GFAP高含量組患者腦損傷的發生率更高，因此其亦可為預測腦損傷的標記物[23,25]。但由于目前研究報道較少，其價值有待進一步驗證。S100-β蛋白是神經膠質細胞中的一種酸性鈣結合蛋白，國外研究表明血清S100-β蛋白可作為檢測圍產期缺血缺氧性腦損傷的早期標記物[26]；另外，有研究顯示接受ECMO治療腦損傷患者的血S100-β蛋白含量明顯增高，因此其可作為接受ECMO治療期間尚無臨床特征和影像學表現患者早期腦損傷預測的標記物[23,27]。然而接受 ECMO治療患者的尿標本中S100-β蛋白的含量是否可作為腦損傷的預測因子，目前尚無相關研究報告。上述標志物均存在未能區分是與ECMO損傷相關還是原發病所致的局限，其結果也可能會受不同人群、不同監測時機和結果評估時機的影響，因此目前仍是通過一些血清標志物的組合檢測來量化評估腦損傷以提高預測的準確性[28,29]。

雖然越來越多的單位和學科開展ECMO技術，但是尚未建立腦功能損傷評估的標準和流程，仍需進一步實踐。目前，腦功能損傷的評估方法較多，但不同手段的優缺點不同，單獨運用其中任一種手段均有局限性，從單一評估模式向多模態的動態評估模式是未來腦損傷評估發展的趨勢。在ECMO救治過程中，結合患者不同階段神經系統血流、氧供氧耗及病理生理特點，方可找到最佳組合方案，從而讓評估更好地服務于治療。

2.4 經顱多普勒超聲

神經電生理評估包括腦電圖(Electroencephalogram，EEG)和誘發電位等。EEG對腦組織缺血、缺氧反應敏感，可及時反映大腦神經元電活動情況，且其改變往往早于臨床檢查發現，是神經重癥病房常用的監測及評價工具之一[40]。但人們常說的腦電圖是指常規標準腦電圖(stEEG)，而傳統的腦電圖只能依靠經驗豐富的神經電生理專業人員分析判讀，在一定程度上限制了腦電圖監測技術在臨床中的廣泛開展。隨著計算機信息技術的發展，在傳統腦電圖的基礎上出現了振幅整合腦電圖(aEEG)、定量腦電圖(qEEG)，通過定量分析技術對EEG信號進行分析，以趨勢圖譜的形式直觀反映病人的腦功能狀態，更利于普通醫護人員掌握。腦電監測及評估可作為心臟驟停后恢復自主循環患者腦功能預后的早期指標，對急性腦梗死亞低溫治療預后有指導意義[41]；在頸動脈狹窄患者頸動脈內膜切除術中，腦電圖變化對預測圍術期卒中也有較高的特異性[42]；另外，早產兒頭7 d內記錄的aEEG或EEG可能具有預測神經發育預后的潛力[43]。此外，腦電反應性評估在腦功能預后評估中也占有重要地位。盡管腦電反應性的定義、測試方法各不相同，但不管什么病因導致的意識障礙，具有腦電反應性的患者其預后良好的可能性越大，而無反應性腦電者則預后不良[44]。誘發電位通過重復的刺激反應評估大腦皮層功能，但Mauro Oddo 研究團隊對心臟驟停后昏迷患者研究發現，臨床檢查、腦電圖反應性和NSE的結合可為患者預后提供最佳預測方案，而體感誘發電位并不能增加任何補充信息[21]。已有越來越多的學者和單位提倡綜合多種腦功能監測手段，使用多模態的形式綜合分析和評估患者腦功能狀態，該領域值得進一步關注[45,46]。

2.5 近紅外光譜

不同適應癥患者需要用不同的ECMO模式支持。目前臨床上主要是靜脈-靜脈(VV)和靜脈-動脈(VA)兩種模式，二者對于腦血流及腦氧代謝造成的影響不同，其差異與兩種模式不同的血流途徑和是否形成非搏動性血流有關[11]?？傮w而言，VA模式對腦功能的影響更大[12]。VA模式下ECMO引流出大部分右心回血，造成肺循環血流減少，肺內分泌的舒血管物質也相應減少，進而影響血管的收縮和舒張功能。搏動性血流能將動能轉化進而促進不同細胞成分的流動，降低血管阻力，并減輕機體對兒茶酚胺的反應，但多數成人VA模式經股動脈逆行回輸氧合血，對于心功能極差的患者而言，該模式下輸出對包括腦組織在內的全身器官組織的平流灌注，即非搏動性血流，在一定程度上影響了組織器官的循環灌注[11]。在嬰幼兒的VA模式中，多在右頸內動脈留置灌注管，在置管和結扎過程中造成的分流會對腦灌注造成影響[13]，但因此產生的腦損傷是否對稱尚存爭議。相對而言，VV模式對血流動力學影響較小，很少會對腦血流量和血管阻力造成影響。

2.6 腦電生理

經顱多普勒超聲(Transcranial Doppler ultrasound，TCD) 已被廣泛應用于神經內科和神經外科患者腦血流的監測中，是能動態評估腦血流和顱內壓的監測技術。通過監測重癥患者主要大腦動脈的血流速度及頻譜形態，結合相關衍生指標，TCD能評估患者腦血管調節能力、腦灌注以及是否發生腦血管痙攣、腦栓塞、顱內高壓、腦死亡等情況[20-32]。但不同研究有關TCD監測的頻率和持續時間的數據有限，且不同研究報道中測量的同質性不高。另外，有研究認為對于嬰幼兒患者以及尚不具影像學特征和臨床特征的患者，TCD監測價值有限[29]。而且，TCD的結果還容易受到操作者熟練程度、檢查部位受限的影響。TCD的衍生指數，如搏動指數及視神經鞘超聲測量直徑(Optic Nerve Sheath Diameter，ONSD)已被證實與顱內壓有很好的相關性，且ONSD和TCD兩者的結合比運用單一方法更準確[33,34]。

3 展望

由于接受ECMO支持患者在初期常處于血流動力學不穩的休克狀態，需用鎮痛鎮靜減輕氧耗，故常規神經系統查體、RASS鎮靜評分、格拉斯哥評分(Glasgow Score，GCS)等會受到鎮靜及肌松藥物影響，臨床指導價值有限，但陽性病理征及評分的動態變化仍可作為參考[14]。對于昏迷病人，為提高評估準確性，有研究者在GCS基礎上發明了無反應綜合評分(Full Outline of Unresponsivenesss Score，FOUR)，包括眼睛反應、運動反應、腦干反射、呼吸形式四部分內容。與GCS比較，FOUR對神經系統細節的評估使得它在病人的管理中更實用[15,16]。但即便如此，臨床評分也不能完全明確顱腦損傷情況以及其病理生理改變。當血流動力學平穩、氧供氧耗平衡時，可考慮減少鎮痛鎮靜類藥物用量，逐漸過渡到每日喚醒等ICU常規鎮靜方案，甚至可以考慮清醒ECMO[17]以助于隨時監測、評估患者的神經功能狀態。

氣泡圖適用于分析物質的基本性質 初中化學教師經常要對物質的基本性質進行分析和描述，這時可用上氣泡圖配合講解。如描述金屬鋁的性質，中心氣泡內可填寫鋁的性質作為主題；中心氣泡外再畫兩個氣泡為第二層，一個寫上化學性質，一個寫上物理性質；在第二層氣泡外畫第三層氣泡，由于鋁不僅具備一種化學性質和物理性質，在這一層可以多畫些氣泡，物理性質可寫上銀白色金屬、有延伸性、導電性良好等，化學性質也可根據鋁的相關屬性填寫；根據需要再添加下一層氣泡進行描述。教師運用氣泡圖對物質的基本性質進行清晰分類，學生對物質的分析描述也會更準確。