豐富環境對慢性低灌注性認知障礙保護作用的機制研究進展

劉環環，高靜，蘇凱奇，馮曉東，*

慢性低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）又稱慢性腦缺血（chronic cerebral ischemia，CCI），指大腦的血流量長期處于低灌注狀態，是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）患者普遍存在的一種病理生理狀態。CCH已被確定為是認知障礙發展至關重要的初始條件之一［1］。目前研究表明，腦灌注不足引起的能量代謝紊亂、神經膠質激活、細胞自噬及凋亡、氧化應激、神經元損傷和白質病變是導致認知障礙的病理生理機制。因此，預防和減輕低灌注引起的腦組織損害是改善認知障礙的重要措施。

豐富環境（environmental enrichment）指與標準環境相比，通過增加物理刺激、社交活動、感覺刺激、探索及引入新刺激等方式以增強治療目標的感覺、知覺和社會交往能力［2］。大量動物研究表明，豐富環境干預能減輕CCH造成的腦組織損傷，促進缺血腦區的神經生長和功能恢復［3］，但具體的作用機制仍未清楚，故本文將對豐富環境在CCH引起的認知障礙中發揮的保護作用的可能機制進行總結，以期為CCH導致的認知障礙的研究和治療提供新的思路。

本文以“豐富環境、富集環境、慢性低灌注、慢性腦低灌注、阿爾茨海默病、血管性癡呆、腦卒中、自噬、氧化應激、血-腦脊液屏障、表觀遺傳、突觸可塑性”為中文關鍵詞和“Environmental environment、chronic cerebral hypoperfusion、CCH、chronic cerebral ischemia、CCI、Cognitive impairment、Cognitive dysfunction、Alzheimer's disease、AD、Vascular dementia、VaD、Stroke、Autophagy、Oxidative stress、Bloodbrain barrier、Epigenetics、Synaptic plasticity”為英文關鍵詞，檢索PubMed、Web of Science、EMBase、Cochrane Library、EBSCO、SinoMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網；檢索時間為建庫至2021年12月；文獻的納入標準：慢性低灌注與認知障礙有關的臨床研究、基礎研究和文獻研究；文獻的排除標準：重復發表的文獻、無法獲取全文和數據的文獻、質量較差及陳舊的文獻等。

1 豐富環境發揮保護作用的機制

1.1 豐富環境調控細胞自噬 自噬是一種溶酶體介導的細胞內蛋白降解，主要包括自噬小體形成、自噬小體與溶酶體融合、溶酶體內自噬小體降解，這一過程被稱為自噬通量［4］。其中溶酶體降解途徑在細胞生理學中起著至關重要的作用，包括適應代謝應激、清除危險物質（蛋白質聚集體、受損的細胞器、細胞內病原體）、分化和發育過程中的更新以及預防基因組損傷等這些功能，與感染、癌癥、神經退行性疾病、血管性疾病衰老和自身免疫性疾病的發生、發展密切相關［5］。

CCH通過上調自噬通量相關蛋白的表達，增加自噬空泡的形成，而自噬過度激活誘導的海馬神經元死亡是造成缺血后認知障礙發生的重要途徑［6］，因此，調控相關自噬蛋白的表達，避免自噬過度激活是改善認知損傷的有效方法。動物研究發現，豐富環境不僅能通過上調大鼠大腦中動脈閉塞半暗帶區自噬/溶酶體通路中Beclin-1的表達和微管相關蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值啟動自噬過程，還能增強溶酶體相關膜蛋白-1、組織蛋白酶-B、組織蛋白酶-D的溶酶體活性，降低泛素和p62的表達，促進自噬體與溶酶體的融合，進而加強自噬活性和自噬降解，減輕腦缺血/再灌注造成的神經損傷［7］。

1.2 豐富環境調控表觀遺傳機制 表觀遺傳機制包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化和microRNA（miRNA），在不改變DNA序列的情況下產生可遺傳的表型變化。由表觀遺傳學控制的基因出現異常的表達模式是導致自身免疫性疾病、癌癥和神經退行性疾病的重要因素。

1.2.1 DNA甲基化 DNA甲基化是DNA甲基轉移酶（Dnmts）將甲基部分添加到位于CpG二核苷酸內的胞嘧啶的過程，在調節基因表達中起著重要作用。大量研究表明，DNA甲基化調節的神經元基因表達與學習和記憶密切相關［8-9］。研究發現，環境因素能夠以基因/啟動子特異性方式促進 DNA 甲基化的變化，上調Dnmts在神經元中的表達，增加海馬基因DNA甲基轉移酶3、組蛋白脫乙酰酶基因、沉默信息調節因子2相關酶（silent information regulator factor 2-related enzyme 1，SIRT）2及SIRT6的甲基化而增強海馬突觸的可塑性，改善老化小鼠傾向8（SAMP8）模型小鼠的學習和記憶障礙［10］。

1.2.2 組蛋白乙酰化 組蛋白乙酰化是受組蛋白乙酰酶和組蛋白去乙酰酶調控的一種翻譯修飾，主要發生在組蛋白3和組蛋白4的N末端賴氨酸殘基ε氨基上［11］。染色質控制的組蛋白乙酰化能增加新蛋白質的形成和突觸可塑性，在學習和記憶的形成及維持中發揮著重要作用。NEIDL等［12］發現豐富環境可通過誘導組蛋白乙酰酶的整體活性并抑制組蛋白去乙酰酶的活性，提高背側海馬組蛋白H3和H4乙酰化水平，進而調控腦源性神經生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）啟動子Ⅰ，增加BDNF在海馬中的表達而增強海馬的突觸可塑性，改善因衰老引起的認知缺陷。此外，豐富環境也能逆轉磷酸化的環腺苷酸反應元件結合蛋白（cyclic AMP response-element binding protein，p-CREB）和其結合蛋白水平下降的問題，增強GluN2B基因啟動子組蛋白乙酰化程度，從而增加海馬GluN2B mRNA轉錄和蛋白表達，增強基底前腦-海馬膽堿能回路中與膽堿乙酰轉移酶（ChAT）基因M啟動子結合的組蛋白H3乙酰化，提高乙酰膽堿（Ach）和ChAT在基底前腦-海馬膽堿能回路的表達，維持乙酰化穩態，減輕認知障礙［11，13］。

1.2.3 miRNA miRNA是一種通過靶向mRNA轉錄調控基因表達的非編碼小RNA分子家族中的一員，能在細胞水平上調控復雜的生物網絡，其具有轉錄后調控基因表達的功能，并參與多種疾病的發生、發展。越來越多的研究表明，miRNA可通過調控多種基因的表達影響學習和記憶能力，在認知功能的正常發揮中扮演著重要角色，其異常表達是導致認知功能下降的重要因素。

miR-134是一種受Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶的SIRT1負調控的腦特異性miRNA，在調節突觸可塑性中起關鍵作用［14］。QIAN等［15］發現豐富環境能通過激活海馬中SIRT1/miR-134信號通路，增強其下游效應分子BDNF和突觸可塑性相關蛋白突觸后致密物質95（PSD-95）及突觸蛋白（SYN）的表達，增加樹突棘的密度和分支數量，增厚突觸后密度等促進海馬突觸結構的可塑性改善，進而減輕慢性不可預測的壓力造成的抑郁行為和認知缺陷。

miR-132是中樞神經系統內特征明確的miRNA之一，被認為是神經元健康的多因素調節器，其除了能促進樹突樹枝化和神經突生長及增加樹突棘的寬度，還能控制tau蛋白的代謝和整體神經元活力。敲除miR-132基因會損害小鼠的突觸傳遞和可塑性，降低小鼠的學習和記憶力［16］。研究發現，豐富環境能改善AD模型小鼠的學習、記憶能力，其機制為豐富環境通過上調miR-132，抑制組蛋白脫乙酰基酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）的表達進而減少淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）加工和tau蛋白磷酸化，并誘導海馬長時程增強（long-term potentiation，LTP）和防止Aβ低聚物抑制長時程增強，增強海馬的突觸可塑性［17］。

此外，豐富環境不僅能增加蛛網膜下腔出血大鼠額葉突觸可塑性相關miRNA水平，刺激內源性骨髓間充質干細胞/基質細胞分泌外泌體miR-146a，抑制白介素1受體相關激酶（interleukin 1 receptor-associated kinases，IRAK1）、核因子κB（NF-κB）和腫瘤壞死因子α在星形膠質細胞中表達，減輕星形膠質細胞的炎性反應，預防糖尿病引發的認知障礙［18-19］。

1.3 豐富環境抑制氧化應激 氧化應激是神經退行性疾病和正常衰老過程的主要介質，參與了多種疾病的發展過程。長期的CCH會導致線粒體功能障礙和氧化代謝紊亂，致使線粒體不斷產生活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS的過多產生會導致大分子（包括DNA、蛋白質和膜脂）累積、氧化、損傷，最終造成神經元死亡［20］。因此，采取積極有效的干預方式抑制氧化應激和炎性反應能減輕神經功能的損傷。有研究顯示，豐富環境可以改善氧化應激和降低炎性反應，限制心血管危險因素，改善內皮穩態、情緒和認知［21］。

核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）-抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）/NF-κB信號通路是調控氧化應激和炎性反應的重要途徑。研究發現，豐富環境可通過激活Nrf2-ARE信號通路，增加海馬組織中Nrf2mRNA、血紅素加氧酶 -1和醌氧化還原酶-1基因的表達，降低丙二醛（MDA）的水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平，減少ROS的產生，降低氧化應激反應帶來的神經損害。同時，豐富環境也能激活NF-κB的炎癥信號通路，抑制NOD樣受體蛋白-3炎性小體活化，下調海馬CD68和NLRP3炎性小體相關蛋白的表達，降低白介素（IL）-1β和IL-18水平，緩解脂多糖小鼠的認知障礙［22-23］。

1.4 豐富環境保護血-腦脊液屏障 血-腦脊液屏障由大腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞足突、周細胞、內皮細胞間緊密連接和基底膜組成，其能限制經血液傳播的神經毒素進入大腦，且有助于消除內部產生的有害物質，從而避免神經元損傷，并維持大腦微環境穩定，對維持中樞神經系統正常功能至關重要［24］。血-腦脊液屏障損傷是CCH誘導的認知障礙的關鍵病理、生理因素［25］。因此，維持和加強血-腦脊液屏障結構和功能的完整性被認為是改善CCH后認知功能的一種有前景的策略。

緊密連接是維持血-腦脊液屏障完整性的重要腦微血管內皮特性。CCH后緊密連接相關蛋白ZO-1、Claudin-5和occludin的表達降低，而調節這些蛋白可以降低CCH誘導的血-腦脊液屏障通透性過高，進而改善認知障礙。研究發現豐富環境可通過持續激活內皮細胞中Wnt/β-連環蛋白信號通路，增加血-腦脊液屏障緊密連接相關蛋白ZO-1和Claudin-3的表達，并抑制基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達，降低其對緊密連接蛋白的降解，減輕血-腦脊液屏障超微結構的損傷［26］。

極低的囊泡胞吞率是維持血-腦脊液屏障完整性的另一個重要的腦微血管內皮特性，其對于維持血-腦脊液屏障的屏障功能至關重要，而周細胞調控的因子超家族結構域（major facilitator super family domain containing 2a，Mfsd2a）蛋白是維持這種作用的關鍵。QU等［27］研究血-腦脊液屏障功能的時空發育時發現，Mfsd2a影響血-腦脊液屏障形成的整個過程，基因消融Mfsd2a會導致從胚胎期到成年期血-腦脊液屏障滲漏，而不破壞緊密連接。CCH造成Mfsd2a表達降低，囊泡數量、增強囊泡胞吞率增加，進而升高血-腦脊液屏障通透性，加重神經功能損傷。目前，雖沒有研究發現豐富環境是否會影響Mfsd2a的表達、改變囊泡的胞吞率以調節血-腦脊液屏障的功能，但電鏡檢查結果顯示豐富環境能減少腦缺血引起的毛細血管內皮小泡數量、降低周細胞覆蓋率、減輕基底膜的累積厚度和星形細胞末梢的水腫，改善血-腦脊液屏障在毛細血管中的缺血性損傷［28］。

1.5 豐富環境促進神經和血管重建 神經和血管重建是CCH后各種腦組織損傷重建的過程，主要包括血管生成和神經發生。血管生成和神經發生是神經血管重建的生理學基礎，在損傷組織修復和各功能障礙的康復中發揮著至關重要的作用。

1.5.1 血管生成 血管生成指從已有的血管形成新的微血管，是修復損傷血管的主要方式，受多種促血管生成因子的調節。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的血管生成因子，在促進內皮細胞有絲分裂、增殖、遷移、分化、存活和毛細血管形成中發揮重要作用［29］。VEGF通過影響血管內皮生長因子1（Ang-1）和血管內皮生長因子2（Ang-2）以調節血管生成［30］。Ang-1是來源于周細胞的旁分泌信號，在血管發育后期能促進其成熟和穩定；Ang-2是Ang-1的內源性拮抗劑，主要在血管內皮細胞中表達，其過表達能增加血管生成過程中的不穩定性因素［31］。研究表明，豐富環境能增加VEGF和Ang-1的蛋白表達，并抑制Ang-2的表達，而Ang-1表達的增加和VEGF的內源性刺激的協同作用能緩解內皮功能障礙、上調內源性一氧化氮合酶、促進祖細胞的增殖和分化、誘導內源性血管的生成［32］。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路是調節細胞增殖、遷移、分化和葡萄糖代謝的重要信號通路，由一系列蛋白激酶和轉錄因子組成，而糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）和β-catenin是其重要的下游效應分子，其對血管神經的有益作用已得到證實。研究發現，豐富環境能通過激活PI3K-Akt通路誘導其下游效應蛋白GSK-3α/β在Ser21/9處磷酸化，導致GSK-3失活并減弱β-catenin磷酸化，促進內皮細胞遷移、毛細血管形成等修復缺血造成的血管損傷［28］。

1.5.2 神經發生 神經發生是從內源性神經干/祖細胞產生新的功能性神經元的過程，這對于修復受損的腦組織至關重要。室管膜下區產生的神經母細胞向損傷部位定向遷移是修復成年腦損傷的重要方式，其受各種引導因子的調控，如信號傳感器和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）、睫狀神經營養因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、VEGF和鈣蛋白酶 1等［33］。STAT3是轉錄因子STAT蛋白家族的成員，可協調和整合細胞外的刺激信號，并參與多種細胞類型的生長和分化。STAT3介導了CNTF的抑制，而內源性CNTF可刺激室管膜下區正常神經母細胞的形成，促進成年中樞神經系統的神經發生［34］。研究表明，豐富環境通過抑制鈣蛋白酶1的活性，增加缺血腦區磷酸化信號傳感器和轉錄激活因子3（p-STAT3）的表達，進而激活缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）/VEGF信號通路而促進活化星形膠質細胞產生和分泌高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB1）。星形細胞HMGB1能促進神經前體細胞增殖和神經元分化，最終促進缺血后各神經功能障礙的恢復［35］。

Netrin-1和Slit-2是具有吸引和排斥性的軸突引導因子，在血管生成和神經新生中起著至關重要的作用。ZHAN等［28］對軸突引導因子的檢測發現，豐富環境干預能增加卒中大鼠梗死區周圍組織中Netrin-1/DCC 和Robo-1/Slit-2 表達，該結果表明軸突引導信號可能參與腦缺血損傷后豐富環境誘導的血管生成和神經發生。

綜上發現，豐富環境可通過不同的途徑參與腦損傷后神經和血管的再生過程，促進損傷血管神經的重建。

1.6 豐富環境增強突觸可塑性 突觸可塑性是指神經元連接強度的活動依賴性變化，長期以來被認為是學習和記憶的重要組成部分，主要包括突觸結構的可塑性和突觸傳遞功能的可塑性。

1.6.1 突觸結構的可塑性 突觸結構的可塑性是指新的突觸聯系和新的傳遞功能建立的過程，主要表現在突觸活性區數量與面積的改變、突觸間隙的變化以及各種亞細胞結構的改變。神經生長因子和突觸可塑性相關蛋白是調控這一過程的重要神經遞質，如BDNF，其是大腦中分布最廣泛的神經生長因子，與BDNF高親和力受體原肌蛋白相關激酶B（tropomysin related kinase B，TrKB）相結合能調控神經元的分化、突觸的發生和可塑性［36］。大量研究表明，嚙齒動物暴露于豐富環境中可以提高其學習和記憶能力［37］，該作用機制是上調BDNF的表達，促進其與高親和力受體TrKB的結合，進一步激活BDNF-ERK信號通路，增加海馬區突觸相關性蛋白GAP-43、GluA1、Homer-1b/c的表達，促進突觸的發生和軸樹突的生長發育［38-39］。

1.6.2 突觸傳遞功能的可塑性 突觸傳遞功能的可塑性是指突觸的反復活動引起的傳遞效率的升高和降低，包括LTP和長時程抑制（long-term depression，LTD），被認為是學習、記憶形成的基礎，是記憶過程中神經元電生理活動的客觀指標［40］。LTP的形成和維持受突觸前神經遞質的釋放和突觸后相關受體的共同作用，主要包括谷氨酸、突觸后致密物質等，其中谷氨酸是中樞神經系統最重要的內源性興奮性神經遞質，其受體之一N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是學習記憶和神經系統可塑性的關鍵物質，也是學習記憶的關鍵遞質［41］。研究發現，豐富環境能上調LTP依賴性受體NMDAR的表達，提高神經元內Ca2+水平，并啟動下游AID基因表達，促進AID釋放激活素ActA。反之，ActA又能增加海馬神經元內Ca2+向突觸后膜內流，促進NMDAR磷酸化并誘導LTP增強，參與突觸可塑性的調控［42］。

目前雖已有大量研究證實短期或周期性的暴露在豐富環境中能夠顯著增加CA1區和齒狀回中棘突的數量、樹突的分支、誘導LTP、降低LTD幅度和增加Schaffer細胞側支通路的連接等，以增強細胞興奮性和突觸傳遞性，但長期處于豐富環境時是否具有同樣的作用仍值得進一步探索。

2 豐富環境在認知障礙中的應用

2.1 AD AD是以2種錯誤折疊的蛋白質β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白沉積為主要病理特征的神經退行性疾病，是造成癡呆的首要病因［1］。Aβ和tau蛋白的積累與神經炎癥、糖代謝紊亂、自噬功能障礙和遺傳表觀機制等密切相關［41］。研究表明，環境因素變化導致的遺傳表觀機制的改變是造成與記憶相關的基因異常轉錄的重要原因［43］。豐富環境作為較好改變的飼養環境，其對AD的治療作用已在動物實驗中得到證實［44-45］。研究發現，豐富環境能抑制缺血引起的淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，βAPP）細胞毒片段的表達，降低Aβ負荷和減少Aβ積累，并提高Aβ降解內肽酶的水平，減少Aβ沉積和加速現有Aβ沉積的清除，改善腦缺血誘導癡呆大鼠的學習與認知能力［44］。GRI?áN-FERRé等［45］研究發現，8周的豐富環境干預能提高5xFAD小鼠的空間記憶和識別記憶能力，其機制為豐富環境改變DNA的甲基化和組蛋白乙酰化，抑制β-c末端片段和tau蛋白的過度磷酸化，促進BDNF、突觸可塑性相關蛋白PSD-95和SYN的表達，增強神經的可塑性。此外，NAKANO等［46］研究發現豐富環境能通過上調血清中γ干擾素（IFN-γ）的水平，增強外泌體miR-146a在脈絡叢的分泌。miR-146a是具有抗炎作用的miRNA，其通過負反饋調節NF-κB信號通路，抑制小膠質細胞M1表型的極化，改善AD小鼠的認知情況。

綜上發現，豐富環境可通過多種途徑改善AD引起的認知缺陷，但其對Aβ沉積的影響存在分歧。JANKOWSKY等［47］觀察到在廣泛突觸活性的影響下，豐富環境可增加轉基因AD模型小鼠中Aβ的積累；SALMIN等［48］也發現豐富環境對不同年齡AD模型大鼠中Aβ的影響也存在差異。故今后應對豐富環境在不同的動物模型和各年齡段的作用機制進行探索。

2.2 VaD VaD主要由CCH引起。腦血流減少引起的CCH會導致腦組織缺氧而激活膠質細胞，造成免疫細胞浸潤和能量消耗，而這些變化引起的氧化應激、神經炎癥、血-腦脊液屏障破壞和谷氨酸興奮性毒性誘導的神經元凋亡和突觸活性變化是導致認知和執行功能下降的主要因素［49］。目前，在臨床上并未發現預防和治療這種神經障礙的有效藥物。因此，非藥物治療和生活方式的改變對控制VaD至關重要。

作為生活方式改變的早期干預，豐富環境是一種廣泛應用于動物研究的多靶點康復方法。研究發現，豐富環境通過NMDAR-Ca2+-ActA通路激活海馬和皮質中ActA，活化的ActA不僅能上調NMDAR、NR2A和NR2B在海馬和皮質中的表達，還能激活Wnt/β-catenin信號通路，增加突觸相關蛋白GAP43、SYN、PSD-95和MAP-2的表達，從而調節突觸結構和功能可塑性的發生［43］。同時，豐富環境還能阻斷TLR4-p38MAPK 通路的激活，抑制toll樣受體4（TLR4）、髓系分化因子88（MYD88）和磷酸化的p38絲裂原活化蛋白激酶（p-p38MAPK）和促凋亡蛋白Bax的表達，減少腫瘤壞死因子α和IL-1β的分泌，減輕炎癥和凋亡對永久性雙側頸總動脈閉塞小鼠的神經元和認知的損傷［50］。此外，豐富環境也能改善腦微血管破碎、抑制星形膠質細胞的活化，降低MMP-9表達和增加CCH后ZO-1表達，維持血-腦脊液屏障結構和功能的完整性，改善CCH造成的認知缺陷［51］。

2.3 腦卒中后認知障礙 腦卒中后認知障礙是缺血性腦卒中常見的并發癥之一，主要表現為記憶力減退、執行功能下降、注意力、定向和言語功能障礙，嚴重影響患者康復訓練的主動參與性，延長患者的住院時間，增加家庭經濟負擔和社會負擔。

缺血誘發的氧化應激、神經炎癥、興奮性毒性、鈣超載、血-腦脊液屏障破壞及自噬和凋亡是造成神經元死亡、導致腦卒中后認知障礙的主要因素［52］。越來越多的研究表明，豐富環境可通過影響上述誘因減輕腦卒中后認知障礙患者的認知缺陷。ZHAN等［28］在大鼠腦缺血后的2 ～7、8 ～14、15 ～30 d進行3階段的豐富環境治療后，MRI檢查發現與標準飼養環境相比，豐富環境能提高大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MACO）大鼠模型海馬和皮質的存活質量，增加大腦前動脈、同側頸內動脈和前交通動脈血流，縮小腦梗死面積，改善MACO大鼠的神經功能評分和學習記憶能力。

此外，豐富環境還能通過上調α7-煙堿乙酰膽堿受體（α7-nAChR）表達，激活膽堿能抗炎途徑和Nrf2-ARE信號通路抑制IL-1β、IL-6炎性因子的釋放，增加抗氧化物SOD、GSH的表達，減輕炎性反應和氧化應激造成的神經元損傷，發揮神經保護作用［22，53］。

3 總結

綜上所述，豐富環境作為一種非藥物干預療法被廣泛地應用于動物研究中，其原因是動物研究的飼養環境單調，便于通過多種方式構建多元素的豐富飼養環境以改變傳統的飼養條件，增加動物生活的趣味性和新鮮感。但與動物單調的飼養環境相比，人類本身的生活環境就是豐富多彩的，要通過改變人類的生活環境進行干預治療相對較困難，故豐富環境在臨床治療中的應用相對局限。因此，在今后的研究中應與先進的科技相結合，如虛擬現實、人機互動及康復機器人等，改變傳統的康復訓練環境并根據患者的興趣制訂個性化的康復方案，充分調動患者自主康復的積極性，將豐富環境這種干預模式由動物研究切實的應用于臨床治療，以發揮其更大的作用，為康復提供新的治療策略和更多的可能性。

作者貢獻：劉環環進行文章的構思，負責撰寫論文；劉環環、蘇凱奇負責文獻/ 資料收集、整理；高靜進行論文修訂；馮曉東負責文章質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。