感官功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與干預中的價值與探索

馬云云，宋玉磊，王蒙蒙，梁曉，張薛晴，徐桂華，杜丹丹，柏亞妹*

隨著人體的衰老，感官功能障礙和認知功能障礙發生率逐漸升高，嚴重威脅老年人的健康［1］。認知功能障礙疾病泛指各種原因導致的不同程度的認知功能損害［2］，包括主觀認知功能障礙（subjective cognitive decline，SCD）、輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）等。《2018中國癡呆與認知障礙診治指南》已明確指出嗅覺、聽覺功能障礙可以協助早期識別認知功能下降［3］，感官功能障礙在認知功能障礙疾病的早期識別、評估、治療中具有巨大價值。目前臨床認知功能評估主要采用神經心理學測試，而感官功能障礙會對認知功能測試結果產生影響，在進行認知功能篩查時，忽略感官功能障礙可能導致認知功能障礙被高估和過度治療，造成資源浪費［4］。同時，感官功能障礙會增加健康老年人向認知功能障礙轉化的風險，通過對感官功能的檢測可有效協助識別SCD、MCI等認知功能障礙初期的患者，減少向AD轉化的風險［5-7］。

諸多學者已對感官功能障礙在認知功能障礙疾病診治方面的價值進行了探索，但尚無系統總結，本文通過對相關文獻的梳理，明確感官功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與干預中的價值，旨在為臨床實踐提供依據。

通過計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science、Cochrane Library數據庫，檢索時間為建庫至2022年3月。英文檢索詞為“cognitive dysfunction”“Alzheimer's Disease”“Mild cognitive impairment”“Subjective Cognitive Decline”“sensory dysfunction”“hearing loss”“visual impairment”“Olfactory dysfunction”“taste dysfunction”，中文檢索詞為“認知障礙”“阿爾茲海默”“癡呆”“輕度認知障礙”“主觀認知障礙”“感官障礙”“聽力障礙”“老年性聾”“視力障礙”“青光眼”“白內障”“嗅覺障礙”“味覺障礙”。納入涉及應用感官功能障礙對認知功能障礙疾病早期識別與干預的臨床研究、基礎研究及文獻研究，排除數據記錄不詳細、無法獲得全文、與本文主題不符的文獻。

1 感官功能障礙與認知功能障礙相關性機制的研究

感覺神經器官主要包括鼻子、耳朵、眼睛、舌頭等。越來越多的證據表明，感官功能障礙是診斷大腦從生理狀態向病理狀態轉變的重要指標。認知功能障礙常見的病理改變包括神經炎性淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，神經原纖維纏結（NFTs），內側顳葉、海馬、內嗅皮質萎縮［3］。嗅覺減退被認為是AD主要的早期臨床癥狀之一，甚至發生在認知和運動癥狀出現前十年或更長時間，認知功能減退初期已可在功能性磁共振成像（fMRI）上觀察到嗅覺網絡或激活體積的變化［8］。鼻部嗅球中的NFTs是AD最早的病理特征，嗅覺功能障礙與NFTs及其尸檢時的投影區域相關［9］。與AD相關的海馬體萎縮和嗅覺能力的喪失有關，而不是記憶力的喪失，因此說明嗅覺受損才是內側顳葉退化的早期標志［10］。在視覺功能相關的皮質和皮質下區域，均發現了與AD相關的病理改變。AD患者的上丘中存在Aβ沉積和NFTs，上丘控制著眼球運動，調節視覺空間注意力和各種其他相關的感覺運動任務［11］。2016年IACCARINO等［12］在Nature上發表的研究顯示通過改變伽馬震蕩可有效降低皮質中Aβ1-40和Aβ1-42水平，為認知功能障礙疾病的治療提供了新靶點。MARTORELL等［13］通過對AD小鼠進行聽覺和視覺刺激而改變伽馬震蕩，小鼠皮質區域的Aβ斑塊廣泛減少，進一步證實了感官刺激在認知功能改善方面的價值。認知功能障礙疾病發病早，起病隱匿，其特有的認知和執行癥狀通常表現在疾病進展的后期，此時認知功能的損害已不可逆。感官功能障礙與認知功能障礙相關性機制的研究為認知功能障礙疾病早發現提供了新指標，使用多種感官刺激組合來改善認知功能為臨床干預提供了新思路。

2 感官功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值

2.1 嗅覺功能障礙 相較于常規的記憶力減退等指標，部分學者認為嗅覺功能障礙對認知功能障礙疾病的早期識別與評估更敏感。常用的嗅覺功能評價指標包括：閾值識別、識別能力和辨別能力，其中，氣味識別能力被認為與認知功能下降有關［14］。DEVANAND等［15］通過對1 037例正常老年人的長期隨訪中發現，氣味識別能力下降在預測認知功能衰退方面優于言語情景記憶功能下降。目前認為SCD是認知功能障礙疾病的最早期，研究表明認知功能障礙患者在SCD期已存在氣味識別功能障礙，并且隨著疾病嚴重程度加重而加深，氣味識別功能障礙可能有助于預測認知功能下降，以及識別有發展為 AD風險的患者［7］。此外，TONACCI等［16］研究證實MCI患者的嗅覺識別評分與整體認知狀態、AD評估量表-認知量表（ADAS-cog）評分、即時和延遲記憶、視覺空間能力和語言流暢性等多項神經認知功能相關，嗅覺評估能夠有效區分MCI和健康個體。而VELAYUDHAN等［17］的研究顯示，MCI患者與健康者的嗅覺測試評分間無差異，該研究中的MCI患者多患有短暫性腦缺血發作、心肌梗死和糖尿病等，這些均是血管性認知功能障礙的已知危險因素，嗅覺功能障礙可能在預測遺忘型輕度認知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）上更具優勢。MCI包含眾多亞型，后期的研究需進一步明確嗅覺功能障礙究竟在何種亞型的早期識別與評估中的價值更大。

2.2 聽覺功能障礙 1986年，UHLMANN等［18］在 The Journal of American Medical Association雜志上首次提出：老年人的聽力障礙與患AD的可能性獨立相關，聽力損失程度與認知功能障礙的嚴重程度顯著相關。隨后，眾多學者對于聽力功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值進行了一系列研究，一項Meta分析結果顯示，與年齡相關的聽力損失可能是認知功能障礙疾病發生的先兆指標［19］。同時認知功能下降的速度、發生認知功能障礙的風險與個人基線聽力損失的嚴重程度呈線性相關，與聽力正常的人相比，基線聽力損失的個體發生認知功能障礙的風險更高［20］。2017年柳葉刀預防、干預和護理協會提出了一種新型的基于壽命的癡呆風險模型，其中聽覺損失被認為是AD相關的、最大的潛在且可被改變的危險因素，如果消除聽力損傷，老年人患AD的風險可能會降低9%［21］。蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是認知功能障礙評估的重要工具，當省略MoCA中所有聽覺相關子測試（記憶力、數字計算、對數字的注意力和句子重復）時，該量表對MCI篩查的靈敏度顯著降低，表明聽覺相關子測試對MoCA的靈敏度和特異度的貢獻較大［22］。國內關于聽覺功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值研究較少，在臨床實踐中充分考慮老年人聽覺功能狀況、有效結合神經心理學測試與聽覺功能測評，將進一步提高認知功能障礙評估的準確率。

2.3 視覺功能障礙 現有研究表明，老年人常見視力疾病如黃斑變性［23］、青光眼［24］、白內障［25］等會增加老年人患認知功能障礙疾病的風險。MARQUIé等［26］對1 746例認知功能障礙老年人的視覺功能及眼科護理情況進行調查，結果顯示與SCD和MCI患者相比，AD患者的視力較差且使用較少的視力矯正、眼科治療和眼科手術，即視覺障礙不僅會增加正常老年人患認知功能障礙的可能性，也會導致MCI患者的認知功能進一步受損。GAYNOR等［27］對135例老年人進行物體視覺辨別力和傳統記憶的測試，結果顯示物體視覺辨別任務可作為MCI的獨立預測指標，視覺功能障礙可有效預測認知功能的減退。目前大部分研究重點關注MCI患者的視覺功能障礙與認知功能障礙的相關性及其對MCI向AD轉化的影響，尚未明確視覺功能障礙在SCD早期識別的價值，仍需要深入的探索。

2.4 味覺功能障礙 目前，國內外關于味覺障礙與認知功能障礙的相關性研究較少，兩者間的關系尚不明確。STEINBACH等［28］對正常老年人、MCI患者、AD患者進行了味覺功能測試，發現MCI、AD患者相較于正常老年人，其總味覺評分以及舌頭兩側的個人味覺評分均顯著降低，而MCI患者與AD患者的味覺評分間無顯著差異。味覺測試在篩查正常老年人和認知功能障礙患者上更具優勢，在能否區分不同認知功能障礙程度方面需進一步研究。

有研究顯示，早期AD患者會出現咸味識別受損，而中度AD患者在甜味、苦味、咸味的識別上存在顯著差異［29］。KOUZUKI等［30］研究顯示，AD患者存在味覺功能下降，但MCI患者沒有，即認知功能下降早期階段沒有出現味覺功能障礙。味覺功能障礙在認知功能障礙疾病早期識別與評估中的價值尚無定論，需要進一步更大規模、設計嚴謹的研究進行驗證。

3 感覺刺激在認知功能障礙疾病治療中的探索

感覺剝奪假說認為感覺功能減退導致認知功能下降，即由于感覺刺激減少，中樞信息加工能力退化、認知功能減退［31］。基于該假說，眾多學者探索了感覺刺激在認知功能障礙疾病干預中的應用效果，常見的感覺刺激干預方法可分為單一感覺刺激和多感官刺激。LIM等［32］對2 478例亞洲老年人進行調查，結果顯示認知功能顯著下降的個體視力障礙的主要原因是屈光不正和白內障，這兩者通常是可以預防或治療的，經過視覺訓練的老年人認知功能可保持穩定或改善。音樂療法作為最常見的聽覺刺激干預方法，已被證實可改善MCI患者的認知功能與步態參數［33］。一項網狀Meta分析結果顯示音樂療法較其他干預方法在提高老年人簡易智力狀況檢查法（Mini-mental State Examination，MMSE）量表得分上效果更佳［34］。芳香療法干預周期短，療效顯著，在較短時間（≤4周）就可以顯著改善患者的躁動和攻擊性，在認知功能障礙疾病的治療中已被廣泛使用［35］。相較于單一感官刺激，多重感官聯合刺激在改善認知功能上效果更佳。多重感官聯合刺激療法借助燈光、音樂、香味和觸覺等對患者的多種感覺器官進行刺激，對認知功能要求較低，目前多用于AD患者的治療［36］。SáNCHEZ等［37］將18例老年AD患者隨機分為多重感官聯合刺激組和音樂療法組，干預結束后發現多重感官聯合刺激組患者焦慮情緒改善狀況顯著優于音樂療法組。現有的研究主要將感官刺激用于中度及以上認知功能障礙患者，事實上感官功能障礙的發生可能早于認知功能障礙，是認知功能障礙的誘因，相較于認知功能嚴重受損的患者，干預后認知功能較好的患者功能改善的持續時間更久，感官功能刺激在認知功能障礙疾病早期的應用具有較好的潛力，需要進一步探索。

4 總結與展望

認知功能障礙疾病是全球公認的健康難題，隨著年齡的增長，患者的認知功能多不斷下降，一旦發展到癡呆階段，造成的損害將無法逆轉。大量研究表明感官功能障礙在認知功能障礙早期識別、評估、干預中具有重大價值，但目前我國的認知功能篩查多依靠神經心理學測試，未納入嗅覺、聽覺等在認知功能障礙疾病早期識別的高敏感性感官指標，無法準確地區分正常人群與認知功能障礙疾病患者，部分患者仍隱匿在正常人群中，未得到及時的關注。許多量表的完成對于視力和聽力有一定的要求，而忽略感官功能狀態則無法得出有效的篩查結果。在神經心理學測試基礎上進一步檢測老年人感官功能狀態，將極大提高篩查的準確性；明確感官功能障礙在認知功能障礙疾病各階段的預測價值，有助于更早期地發現認知功能改變；利用感官刺激改善認知功能障礙患者的認知功能將有效降低AD發病率，現實意義重大。

作者貢獻：馬云云負責文章的構思、設計、撰寫；王蒙蒙、梁曉負責文獻收集、分析；張薛晴、杜丹丹負責文獻整理、匯總；宋玉磊、徐桂華負責論文的修訂與審校；柏亞妹對文章整體負責，把控文章質量。

本文無利益沖突。