從“熱伏營血，毒瘀骨髓”辨治化療后血小板減少癥?

趙偉鵬， 李 鶴， 姜 欣， 黃金昶△

(1.河北醫科大學第四醫院,石家莊 050000；2.石家莊市中醫院，石家莊 050000；3.北京中醫藥大學第三附屬醫院， 北京 100029)

化療作為惡性腫瘤的重要治療手段，其副作用之一便是骨髓抑制。化療致血小板減少癥(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)屬于骨髓抑制中常見的一種，指巨核細胞增殖和分化成熟受阻，外周血小板消耗與補充失衡，導致外周血小板計數降低，是化療的嚴重不良反應之一[1]。嚴重的CIT 可導致出血等并發癥甚則危及生命。目前臨床主要的治療方法有血小板及促血小板生成因子的輸注，促血小板生成因子具有引起抗血小板生成素、乏力、發熱、水腫等不良反應[2-4]。除不良反應外，促血小板生成因子還存在起效緩、療效不穩定、價格昂貴等缺點，而中醫藥治療CIT一直是研究熱點[5-7]。檢索目前的相關文獻，對于CIT的治療基本遵循健脾補腎、益氣養血大法，大多從“虛勞”“血虛”論治。我們通過大量的臨床觀察發現，部分CIT患者辨證屬于中醫熱伏營血之證，而采用溫病學“透熱轉氣，涼血散血”的治療大法，?？善鸬椒浅M意的效果，以下將從病因、病機、治法、方藥、典型醫案等諸方面進行論述。

1 病因病機

1.1 化療藥毒為首要病因

毫無疑問，在CIT的發生中化療藥物為致病外邪和大毒之品。部分化療藥可導致患者出現口干、乏力、皮膚紅斑、舌紅、苔黃膩、舌面瘀斑等表現，可辨證為熱毒傷及氣陰，因而這種藥毒具有中醫“火邪”的屬性[8]。由于骨髓細胞的高增殖性及高活躍性，具有“火邪”屬性的化療藥毒可直中骨髓導致髓府受損。中醫體質決定了疾病的易感性和發病的傾向性，表現為機體對外界刺激反應的個體差異性，是影響化療不良反應及其嚴重程度的關鍵因素。已有研究證實，中醫體質與CIT的發生密切相關[9]。陽熱內盛體質的患者在應用具有“火邪”屬性的化療藥后很可能出現熱伏營血的證候。臨床觀察發現，出現熱伏營血證候的CIT患者多為體質壯實或較為年輕的患者。用藥療程也是影響CIT證候的重要因素，用藥初期正氣尚存，邪毒入侵，邪盛正不虛，可表現為實證；然火邪既可傷陰又可傷陽，延至后期陰損及陽，可表現為陰陽俱虛，已由實證變為虛證無疑。

1.2 主要病機為熱伏營血、毒瘀骨髓

目前中醫學一般將化療引起的骨髓抑制屬于 “虛勞”“內傷”“血虛”等范疇[10]，且傳統中醫理論中的“血”并未嚴格區分紅細胞(血紅蛋白)、白細胞、血小板等成分，導致在治療貧血、白細胞降低、CIT時均采用補脾腎、養氣血的大體思路。臨床觀察不同的化療藥所導致的骨髓抑制側重點不同，有的偏于白細胞降低，有的偏于血小板降低，而現代醫學對應的治療藥物也不同。借鑒現代醫學的研究成果和不斷的臨床實踐，我們對骨髓抑制的3個方面分而論之，并賦予其不同的中醫內涵，使辨證施治更加精準[11]。根據CIT患者容易全身各部位出血的臨床特點，我們將CIT歸納于中醫“血證”范疇，而血證的辨治需要分“虛”“實”兩方面。虛證固然需要補脾腎、養氣血，然實證亦不在少數，實證之中火邪居多。正如《血證論》曰：“血證氣盛火旺者十居八九。[12]”《濟生方》亦曰：“夫血之妄行也，未有不因熱之所發。[13]”《景岳全書》曰:“動血之初多由火。[14]”化療之熱毒直中髓府，抑制骨髓造血蓬勃生機，使血液生成受阻。熱毒自內而發，浸淫營血，耗血動血，血熱妄行，故出現各部位出血。血受熱邪煎熬，日久凝聚而瘀，若兼有氣機瘀滯，氣血運行受阻，亦會加重血熱瘀結，同時阻礙熱邪由營血分外透，從而加重出血。

2 辨證要點

CIT患者若程度較重可發現全身各部位出血，甚至顱內出血并危及生命，較輕者可出現皮下瘀斑。臨床大部分患者只是規律復查血常規時發現血小板低于正常值，可無明顯不適，或者僅僅伴有頭暈、乏力、納差等癥狀。辨證主要依據舌苔、脈象，其中脈象為首要依據，多見弦數、弦滑有力、弦細數或者重按沉滑有力。舌象多見舌紅、苔薄白或黃膩，部分患者舌尖有瘀斑，舌底靜脈瘀滯，唇暗紅。部分患者可有失眠、煩躁等表現。化療熱毒直中骨髓，燥熱內盛，不得透發，故脈象現弦數、弦滑、躁數等熱象；熱毒自內而外浸淫，由骨髓迫及營血，迫血外行，熱毒瘀滯引起血熱、血瘀，可出現各種出血征象，同時唇舌暗紅、舌尖瘀斑；心主血屬營，熱入營血擾亂心神，可出現煩躁、失眠等現象。此時患者雖外表現乏力、頭暈等征象，看似虛證，若仔細體會脈象、舌象，實則熱伏營血，毒瘀骨髓，乃“大實若贏狀”。

3 治法

治病必求于本，此類CIT的發生根本原因是 “熱伏營血，毒瘀骨髓”。針對此病機，治法重點是將瘀熱透散出去，故立法“透熱轉氣，涼血散血”。透熱轉氣與涼血散血出自清·葉天士的《溫熱論》：“大凡看法，衛之后方言氣，營之后方言血。在衛汗之可也，到氣方可清氣；入營猶可透熱轉氣……入血就恐耗血動血，直須涼血散血”[15]。由文中可見，“透熱轉氣”是治療營分證的方法，是指當邪熱入營分時，在涼營泄熱治療的同時強調透邪外達，給邪以出路，使營分邪熱轉出氣分而解。雖然《溫熱論》認為“入營猶可透熱轉氣”，其實在溫病營血階段均可給予透熱轉氣，在熱入血分證的時候更是亟需透熱轉氣，打開營血分與氣分之間的障礙，使瘀滯于營血分的熱毒透散出去，可見“透熱轉氣”是為了更好的涼血散血[16]。熱伏營血，血分郁熱，熱傷其血，新血不生而現血虛之象；瘀阻脈絡而致反復出血，血分郁熱不去，出血難止，故在向外透散內蘊之熱邪的同時，要涼血散血。此處“散血”既有透散血中之熱邪之意，也有活血化瘀之意，不過化瘀之時禁用香燥理氣、破血之品，以防動血傷陰。

4 常用方藥

“透熱轉氣”是治療目的而非手段，理氣、清熱、祛濕、化瘀、通腑、滌痰這些排除營氣間障礙的方法都是透熱轉氣的手段，視臨床具體情況而定。若患者性情急躁、失眠、脈弦滑數則選火郁發之、疏調氣機的升降散合梔子豉湯、小柴胡湯等；患者舌苔黃厚膩、肢體困重、大便黏滯、濕熱較重的多用清熱利濕的三仁湯、藿樸夏苓湯等；瘀滯癥狀明顯、舌暗紅有瘀斑、脈沉澀者可選血府逐瘀湯；痰濕較盛、舌苔厚膩、納呆不欲食者可選保和丸加藿香、佩蘭、蘇葉等；涼血散血多用犀角地黃湯或槐花、地榆、赤芍、丹皮、丹參、茜草、側柏葉、紫草等；兼有氣虛證候者可加用大量仙鶴草、西洋參、黃芪；內熱明顯兼有口渴、脈洪滑有力者可用化斑湯加減。部分CIT患者脈象弦滑躁數、舌紅少苔，而全身卻表現出一派乏力、皮下瘀斑、臥床不起、氣喘等虛象，此時就要在透熱轉氣、涼血散血的基礎上，酌加益氣養陰之西洋參、麥冬、山藥、石斛等。

5 典型病案

劉某，女，56歲，卵巢癌術后3年復發，肝轉移，腹膜后淋巴結轉移，2020年9月15日開始于河北醫科大學第四醫院婦科行TP方案(紫杉醇+順鉑)第一周期化療，9月20日第一周期化療結束，9月23日當地醫院復查血常規示白細胞2.35×109/L，中性粒細胞比率40%，紅細胞3.26×1012/L，血紅蛋白104 g/L，血小板30×109/L，血小板骨髓抑制Ⅲ度。當地醫院建議輸注血小板和白介素-11防止出血，患者拒絕要求口服中藥治療?？滔掳Y見患者無明顯不適，稍感乏力，兩脈弦滑數，舌質紅，舌尖瘀斑苔薄黃，辨證屬熱伏營血、毒瘀骨髓，治宜透熱轉氣、涼血散血，方用升降散合梔子豉湯加涼血活血之品：梔子10 g，豆豉10 g，姜黃10 g，大黃3 g，蟬蛻10 g，僵蠶10 g，側柏葉30 g，槐花30 g，仙鶴草40 g，赤芍10 g，丹皮10 g，地榆10 g，丹參10 g，茜草10 g，炒麥芽10 g，7劑水煎溫服，每日1劑。7日后復查血常規：白細胞4.65×109/L，中性粒細胞比率53.3%，紅細胞3.53×1012/L，血紅蛋白112 g/L，血小板186×109/L，無明顯不適，囑停藥。其后3次化療，患者每次化療結束均出現不同程度血小板降低，均在上方基礎上隨證加減，單用中藥都能達到滿意的升高血小板效果。

按語：此患者為我們臨床常見的情況，即血小板降低明顯，骨髓抑制III級，但患者無明顯不適，僅稍感乏力，雖無癥狀也不可掉以輕心。囑患者減少劇烈活動，減少黏膜損傷機會，注意鼻腔出血及腦出血。目前雖未出血，亦可根據微觀檢測指標辨為“血證”，治療當分虛實?；颊呙}象弦滑數，舌質紅，舌尖瘀斑，苔薄黃，當屬實證無疑，故給予“透熱轉氣，涼血散血”。方用升降散合梔子豉湯加涼血活血之品，方中大量涼散之品，恐有損胃氣加1味炒麥芽調和胃氣。此后每次化療后血小板降低均用上方加減，偶有舌苔膩酌加蘇葉、佩蘭化濕和胃，均取得了理想的治療效果。

6 結語

化療后血小板降低癥臨床十分常見，現代醫學對此病療效不甚滿意，而中醫對于此病的治療有一定優勢。目前中醫將化療后的骨髓抑制一般屬于“血虛”“虛勞”范疇，治療多從補腎填精、補益氣血入手，導致臨床辨證陷入固定思維模式，且未對血液中紅細胞(血紅蛋白)、白細胞、血小板等成分進行嚴格區分，導致辨證不夠精準。對于CIT的治療，益腎填精、補氣養血雖為常法，但并不適合所有患者或治療的所有階段。“熱伏營血”證候是客觀存在的，且會伴有氣滯、燥熱內蘊、濕熱內蘊等兼證，應堅持和強調辨證的客觀性、靈活性，綜合分析患者所用化療藥物、體質、病程長短，尤其是認真體悟舌苔、脈象，如此才能辨證準確。針對“熱伏營血，毒瘀骨髓”的病機，治療立法“透熱轉氣，涼血散血”，綜合分析患者癥狀、體征、舌苔、脈象，選取合適的方劑聯合應用，才能取得滿意的治療效果。