意識障礙病人營養支持的研究進展

近年來人們對意識科學的關注度不斷提高，意識障礙(disorders of consciousness,DOC)領域有了諸多新進展，美國和歐洲分別在2018年和2020年發布了新版DOC指南以指導臨床實踐。營養支持是DOC病人治療的重要組成部分，但由于腦科學和營養學的復雜性，目前對規范化營養支持尚無定論，我國醫護人員在DOC臨床營養實踐中仍存在一定的分歧和困惑。及時跟蹤、了解各國科學家在該領域的探索性研究，有助于促進我國DOC規范化營養支持體系建設，提高臨床實踐水平。本研究就DOC營養支持進展作一綜述，以供臨床醫護人員參考。

1 意識障礙概述

意識是指個體對自身或周圍環境的認知能力，包括覺醒和覺知[1]。DOC是指病人對自身和周圍環境刺激的覺醒感知能力不同程度降低或喪失[2]，包括昏迷、植物狀態(vegetative state,VS)/無反應清醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)、最小意識狀態(minimally conscious state,MCS)[3]。昏迷是一種無法被喚醒的徹底無意識狀態，病人雙目閉合，沒有正常的睡眠-覺醒周期，這種狀態在急性腦損傷后通常持續幾天或幾周[4]。VS/UWS是一種無臨床意識跡象的覺醒狀態，病人可睜眼，但僅表現出反射性行為，因此被認為對自己及周圍環境無意識[5]。相反，MCS病人表現出明確的非反射性皮層介導的行為跡象[6]，對環境刺激的反應不穩定但可重復發生[7]。盡管某些MCS病人可能會在一定程度上遵循命令，但卻無法進行功能性交流。MCS的異質性現在已被認識到，因此可以根據病人行為反應的程度分為MCS+(能夠遵循指令，產生可理解的言語和/或不完全準確的交流)和MCS-(只顯示出自發的意識跡象，如疼痛定位或視覺追蹤，卻沒有體現語言加工的行為)[8]。

2 營養評估

臨床上DOC病人營養評估最常用的方法是實驗室生化檢查，如檢測血清總蛋白、血清白蛋白、血清前白蛋白、血清轉鐵蛋白、血清視黃醇結合蛋白、血紅蛋白、總淋巴細胞計數、降鈣素原、尿素氮等[9-13]。此外，基于人體測量法如體重、身高、體質指數(body mass index,BMI)、上臂圍(mid-upper arm circumference,MUAC)、小腿圍(calf circumference,CC)和三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness,TSF)測量的人體成分分析也是評估DOC病人營養狀況的有效指標[9,14-15]。DOC病人不能站和坐，有條件者可選用輪椅秤或吊秤來測量體重。雖然輪椅秤和吊秤目前在我國臨床尚未普及，但輪椅秤在科研方面已有應用，吊秤也已有較多的專利發明[16]，臨床推廣前景可期。詢問家屬獲得病人身高是可行、可靠的方法，由此獲得的身高與實際身高之間的差異通常小于1%[17]。測量尺骨長度、膝蓋高度而后根據特定方程來估算身高，這種方法由于實際身高和估算值存在偏差，不建議常規使用[18]。DOC病人因長期臥床易導致肌肉萎縮，BMI值會偏低，健康人群的BMI范圍不適用于DOC病人。MUAC、CC與血清白蛋白水平、BMI呈明顯正相關，DOC病人無法稱重或測量身高時，MUAC、CC可作為BMI的替代測量指標，但DOC病人肌張力常偏高，健康人群的MUAC、CC正常值同樣不適用于DOC病人[19-20]。DOC病人躺在床或座椅上，加大了TSF的測量難度，TSF的準確測量需經過專業培訓掌握相應技能[16]。此外，根據《營養不良評定(診斷)標準全球領導人(global leadership initiative on malnutrition,GLIM)共識(2018)》[21]，肌肉質量的改變可作為人體成分評定(診斷)營養不良的重要指標，基于生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis,BIA)、計算機斷層掃描法(computed tomography,CT)、核磁共振法(MRI)、雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)等的人體成分分析是評估DOC病人肌肉質量改變的適用手段[15,22-23]。其中，CT以及被分別視為測定脂肪質量(fat mass,FM)、非脂肪質量(fat-free mass,FFM) “金標準”的DEXA、MRI均因各自方法學缺陷，無法直接測定肌肉質量，且檢測成本昂貴，CT、DEXA還會造成放射損傷；而BIA以歐姆定律為基礎，利用人體組織結構或組成成分的不同電阻特性，結合水含量、人體密度以及年齡、種族和性別等相關生物學特性，通過系統分析計算出人體脂肪、肌肉、水分等各成分的含量，結果精確、操作簡便、安全無創、成本低廉、用途廣泛，可作為評估DOC病人肌肉質量改變的首選方法[24]。雖然目前國內外研究尚未給出DOC病人的BMI、MUAC、CC、TSF、肌肉質量理想值范圍，但定期測量或可作為病人自身前后對比的參考[25]。

3 營養支持

美國腸外腸內營養學會(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)指南建議，腸內營養(enteral nutrition,EN)是外傷性腦損傷病人的首選喂養方式[26]。歐洲腸外腸內營養學會(European Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ESPEN)指南也建議，能夠耐受EN的危重病人不需要額外腸外營養(parenteral nutrition,PN)[27]。對于VS或MCS病人，Park等[14]認為定期給予合適配方的EN支持，也是一種可耐受的途徑。但EN對消化道功能的要求較高，而DOC病人早期胃腸功能處于抑制狀態，胃腸蠕動減弱，消化吸收能力下降，EN會增加病人的胃腸負擔，也易導致反流、嘔吐等不良反應，造成吸入性肺炎，增加康復治療的風險[11]。

PN經靜脈供應營養素，既不受病人胃腸道狀況的制約，又能通過血液循環促進體內化學物質的合成并保障動態平衡。但PN不刺激胃腸道，腸黏膜易萎縮，導致腸道吸收功能減弱，引發醫源性腸饑餓綜合征，導致胃腸功能進一步受損；同時，大量營養物質快速直接進入血液易加重機體呼吸、循環負擔，增加高代謝反應程度，也易引起血糖、血脂等劇烈波動，不利于腦功能的恢復[11]。

Fan等[28]對EN、PN、EN聯合PN3種營養支持方式進行了隨機對照試驗，結果顯示，早期EN聯合PN治療結果優于單一的EN或PN，病人免疫功能指標恢復得也更好。Ren[29]的研究也表明，與EN相比，早期EN聯合PN可明顯改善DOC病人的營養狀況，保護胃腸道，減少并發癥的發生。ESPEN指南中雖然指出能夠耐受EN的危重病人不需要額外PN，但也強調如果無法達到EN治療基礎量，則應加用PN[27]。

3.1 腸內營養管飼途徑 目前臨床上DOC病人最常用的EN管飼途徑是鼻胃管(nasogastric tube,NGT)[30]。《神經系統疾病腸內營養支持中國專家共識》[31]推薦DOC病人短期(2周內)EN首選NGT，有高誤吸風險者選擇鼻腸管(nasal jejunal tube,NJT)，長期EN在有條件的情況下選用經皮內鏡下胃造口(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)喂養。長期使用NGT會破壞正常的賁門功能、刺激胃黏膜，引起反流、誤吸，也會損傷鼻翼，引起慢性鼻竇炎[25,30,32]，且NGT、NJT易錯位、堵管、脫管，多次插管還易引起病人、家屬的不適，同時增加醫護人員的工作量，僅適用于短期治療病人[16,25]。有研究對重型顱腦損傷的昏迷病人進行了NGT喂養和NJT喂養的效果對比，結果顯示，NJT組尿素氮明顯低于NGT組，血紅蛋白、白蛋白均明顯高于NGT組，誤吸等并發癥發生率明顯低于NGT組，急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分明顯低于NGT組，格拉斯哥昏迷指數(Glasgow Coma Scale,GCS)評分明顯高于NGT組，提示在改善營養指標、降低并發癥發生率、加快意識恢復方面，NJT喂養可能優于NGT喂養[33]。

PEG簡單、安全、有效，相較于NGT，早期PEG能及時糾正DOC病人的營養不良，還能降低消化道出血[30,32]、胃食管反流[30,34]等并發癥的發生率，是持續性VS病人最常用的EN管飼途徑[25]，Inan?等[32]建議在適當情況下應更廣泛推廣使用。PEG和NGT對吸入性肺炎發生率的影響結果并不一致，宋蓉蓉等[35]發現PEG相對于NGT明顯降低了肺部感染的發生率，但在黎樑等[30]的研究中，兩組差異并無統計學意義。另外，盡管PEG是一種微創手術，但DOC病人在使用過程中仍發生了一些并發癥，包括切口感染、出血、造口旁滲漏、導管移位、堵塞等[30,32]，甚至少見的十二指腸長時間癱瘓[36]。當使用PEG的持續性VS病人出現胃食管反流時，經皮內鏡下空腸造口術(percutaneous endoscopic jejunostomy,PEJ)或可成為替代方案[25]。

3.2 腸內營養輸注方式 注射器推注法是臨床上傳統的EN輸入方式，但手工操作不易控制注入速度、壓力等，易引起胃腸道等相關并發癥。相對于注射器推注，腸內營養泵泵入的方式更安全、有效，其智能化地仿生輸出、加熱，使泵入時的容量、速度、溫度具有準確性及可調性，可明顯減少病人惡心、嘔吐等胃腸道不良反應的發生，從而改善營養指標、提高免疫力、預防腸源性感染。腸內營養泵操作簡便，還能提高護理人員的工作效率[37]。

腸內營養泵的輸入模式選擇尚未取得共識。目前臨床上多選用持續勻速法，《神經系統疾病腸內營養支持中國專家共識》[31]也建議選用喂養泵進行持續喂養。持續泵入法使營養液勻速緩慢地進入消化道，能減少對消化道的刺激，避免腹瀉、腹脹、消化道出血的發生，且有利于減少胃潴留，適用于昏迷臥床、胃動力缺乏病人[37]。但有研究指出，相較于持續式，改良優化的間斷式(分5個時間段喂養，每次持續1 h，泵入速度5～10 mL/min)類似于正常飲食，更符合胃腸道的運動規律和生理特點，有助于恢復胃液正常的酸堿狀態、降低肺部感染發生率[38]。還有研究認為，相較于持續式，“潮汐式”(營養液滴入10 s，暫停50 s，再滴入10 s，再暫停50 s，間歇性滴入)模擬胃腸道蠕動節奏，使胃內有暫停時間，不會增加反流誤吸的風險，更適合DOC病人[39]。

3.3 腸內營養制劑 目前國內臨床應用于DOC病人的EN制劑中，勻漿膳，以整蛋白為氮源的能全力、瑞能、瑞素等非要素制劑，以氨基酸或游離氨基酸與短肽為氮源的百普力等要素制劑較為多見。有研究對比了百普力、瑞能、瑞素3種制劑對DOC病人的療效，結果顯示，病人對短肽類(百普力)的耐受性較好，但血糖波動明顯，而含ω-3脂肪酸的整蛋白類(瑞能、瑞素)對血糖波動的影響較小，其中瑞能還可明顯縮短病人機械通氣時間及重癥監護室(ICU)住院時間[12]。也有研究對比了短肽類、整蛋白類、短肽聯合整蛋白類3種制劑對DOC病人營養指標、胃腸道并發癥情況的影響，結果顯示，3組的營養指標變化差異無統計學意義，但短肽聯合整蛋白類制劑能提高病人對EN的耐受性，明顯減少胃腸道并發癥的發生[40]。

病例報告提示，天然食物有助于DOC病人正常體重、骨骼肌以及意識的恢復[15]。由天然食物配制而成的勻漿膳，其營養成分與正常膳食相似，可有效改善DOC病人的營養狀況，且其滲透壓不高，對胃腸道刺激小，不易引起腹脹、腹瀉等胃腸道不良反應，因含有膳食纖維，還可預防便秘。此外，由于價格相對其他EN制劑低廉，適合DOC病人長期使用，勻漿膳更易被家屬接受[41]。勻漿膳可分為商品型和自制型，自制型又包括醫院營養科自制和家屬自制。相較于商品勻漿膳，有研究認為其他商品EN制劑成分及能量配比更全面、均衡，可能更利于保護病人肝臟功能、維持免疫屏障及降低高分解代謝，在控制高血糖、腦水腫及維持正常血漿膠體滲透壓與顱內壓方面更有優勢，更適合DOC病人[42]。自制勻漿膳相對于商品勻漿膳可根據病人的病情、飲食習慣等有針對性地配制應季的平衡膳食，做到營養治療的個體化，并能根據病情變化及時調整能量供應、膳食結構等，更加靈活方便，且價格更低廉。有研究對比了醫院營養科自制勻漿膳、商品EN制劑應用于DOC病人的效果，結果顯示，兩組病人的營養指標、GCS評分比較差異均無統計學意義，提示醫院營養科自制勻漿膳可提供與商品EN制劑類似的營養支持效果[41]。由于家屬缺乏營養學專業知識，病人長期使用家屬自制的勻漿膳相對容易導致營養不良。基于此，有專家根據《臨床營養學》《中國居民膳食指南》《中國居民平衡膳食寶塔》設計了“自制勻漿制劑處方表”并進行應用，結果顯示，家屬按此表自制的勻漿膳符合病人生理要求，可提供類似醫院營養科自制勻漿膳的營養效果，由于其取材方便、操作簡單、經濟實惠等特點，更適合出院DOC病人長期使用[13]。

4 小結與展望

營養治療是DOC病人綜合治療中的重要組成部分，合理、有效的營養支持對于減少DOC并發癥、促進神經系統修復至關重要。目前，臨床尚缺乏規范化的DOC營養評估、營養支持方案，營養支持方式及腸內營養管飼途徑、輸注方式方面均未形成共識。現有研究多針對昏迷病人，關于VS/UWS和MCS的探索性研究少，主要為橫斷面調查或缺乏嚴格隨機對照的小樣本試驗，且均未選用國際推薦的修訂昏迷恢復量表(Coma Recovery Scale Revised,CRS-R)作為DOC評定工具。因此，在使用CRS-R進行DOC評定的基礎上，進一步開展DOC尤其是VS/UWS和MCS的規范化營養支持研究很有必要。