雙誘導分化治療我國急性早幼粒細胞白血病的并發癥護理進展

李神美，韋愛由

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)病人占急性髓性白血病(acutemyeloid leukemia,AML)病人的10%～15%。形態學上屬于急性白血病分類體系FAB分型中的AML-M3亞型，嚴重的凝血功能障礙、持續高熱和早期死亡率高是其典型的臨床表現[1]。中國急性早幼粒細胞白血病診療指南(2018年版)推薦使用全反式維甲酸(ATRA)+砷劑的雙誘導治療方案[2]，該方案針對高危APL病人的治療效果不劣于甚至優于標準治療方案，可有效避免APL病人分化綜合征和中樞神經系統白血病的發生[1]，但在其治療過程中容易出現凝血功能障礙如彌散性血管內凝血(DIC)、感染、分化綜合征(維甲酸綜合征)、化療藥物不良反應如化學性靜脈炎、骨髓抑制等[3]。如果沒有及時發現或者護理不當很可能會使整個治療過程事倍功半。因此，在雙誘導分化治療方案下及時發現APL病人常見或少見的并發癥是護理工作中十分重要的內容。本研究通過綜述雙誘導分化治療我國APL病人的常見并發癥及護理，旨在為臨床護理提供參考。

1 雙誘導分化治療

雙誘導分化治療具體是指對APL病人實施亞砷酸聯合維甲酸雙誘導分化治療。該治療方案使APL成為第一個可被基本治愈的白血病，是傳統中醫藥與現代醫學結合治療難治性疾病的典范。雙誘導分化治療方案與單獨使用ATRA治療相比，臨床效果更好。梁虹等[3-6]先后做過關于雙誘導分化治療應用于APL病人的臨床效果研究，將APL病人分為研究組與對照組，其中研究組病人采用雙誘導化療方案，而對照組病人則單獨使用ATRA治療。比較兩組病人緩解率、緩解時間及生存率(OS)3個指標，結果發現雖然ATRA對于APL疾病本身作用明顯，但病人易復發且復發再使用ATRA治療無效。相比之下，采用雙誘導分化治療的病人緩解率高，緩解時間縮短，不易復發，使病人的生存率提高，也減少了護理工作量。由此可見，雙誘導分化治療對于APL病人是一個不錯的選擇。也有研究表明，亞砷酸與維甲酸在治療中具有相互協同作用，對耐藥的細胞無交叉耐藥性，能促進彼此之間的敏感性[7]，但在治療過程中容易出現多種相關并發癥。

2 雙誘導分化治療相關并發癥

2.1 分化綜合征(DS)

2.1.1 DS的概念 DS又稱維甲酸綜合征(RAS)，是一種潛在的致命性臨床綜合征，由白細胞增高引起的發熱感染、呼吸困難、肺間質浸潤、胸腔積液、心包積液等是其主要臨床癥狀。在用ATRA或三氧化二砷(ATO)治療APL的前2周內，DS發生率為20%～25%[8]。此種并發癥具有進展快、病情兇險、臨床表現多樣、缺乏典型癥狀及統一的診斷標準等特點，為病人早期死亡的主要原因。

2.1.2 DS的發生機制及診治 目前沒有研究明確指出DS發生機制，目前提出的發生機制主要有炎癥反應、細胞因子和細胞黏附分子作用、細胞浸潤。比較明確的是DS發生與過度炎癥反應有關。ATRA能激活炎癥瀑布機制，導致病人出現全身炎癥反應綜合征、上皮損傷致毛細血管滲漏、微循環障礙及組織器官浸潤。主要與趨化因子、黏附分子、細胞因子分泌增多密切相關[9]。

陳竺博士提供了第一個治療APL的模式，即全反式維甲酸和三氧化二砷(ATRA-As)成功模式，這種治療方式被稱為白血病治療界的國粹。但在臨床應用中逐漸發現單獨使用ATRA后，APL病人復發率高且復發者對ATRA的敏感性下降甚至無效。隨著醫學研究的不斷進步，APL的診療也在不斷發展進步。Cicconi等[10]研究發現，應用標準方案即ATRA與蒽環類藥物聯合治療，APL病人2年的復發率明顯減低(16%降至6%)，降低近1/3，但目前這個標準方案因自身療效缺陷而受到爭議。中國急性早幼粒細胞白血病診療指南(2018年版)推薦使用ATRA+砷劑的雙誘導治療方案，而DS便是雙誘導治療下的主要不良反應之一。

2.1.3 DS的護理 早在2012年張慧瑩等[11]回顧分析了48例初診APL病人接受治療后的臨床表現及試驗資料，發現高白細胞血癥發生率及其與RAS的相關性，在48例中有77%即37例病人出現了高白細胞血癥，白細胞增多最嚴重的病人白細胞計數達到70×109/L，而12例RAS病人均發生在白細胞增多的病人中，RAS發生率隨白細胞增多而明顯增高，兩者呈正相關。劉瑞婷[12]分析了65例初診APL病人，發生DS組29例，其中發熱是DS組最常見的臨床癥狀，其次為呼吸困難；肺部浸潤、腎衰竭、心包積液和水腫在重度DS組發生率高于輕度DS組；此外病人5年內的生存率與發生DS有關，發生DS組生存率明顯低于沒有發生DS組，說明DS縮短了APL病人的生存期。化療后白細胞計數峰值>20×109/L、體質指數(BMI)≥24 kg/m2是DS發生的獨立預測因素。因此，對于有DS高危因素的病人應盡早使用激素治療來減少DS的發生率。APL病人在接受雙誘導分化治療過程中，若白細胞計數持續升高，可以遵醫囑正確加用蒽環類藥物及阿糖胞苷等，這樣可有效降低病人白細胞計數，減少RAS的發生風險[13]。護理人員在護理這樣的病人時應動態監測白細胞計數的變化，建議每1～2 d查1次血常規。若白細胞計數>20×109/L時要警惕DS的發生，正確應用羥基脲或小劑量高三尖杉酯堿，并鼓勵病人多飲水，口服小蘇打堿化尿液[14]。化療前應客觀告知病人及家屬此類病癥的癥狀、治療及預后，做好病人和家屬的心理護理，耐心解釋取得理解，使其積極配合治療[15]。

2.2 出血或者DIC

2.2.1 出血或者DIC發生機制 DIC是在多種疾病基礎上發生的一種嚴重病理狀態，以微血管體系損傷為病理基礎，凝血和纖溶系統被激活，導致全身微血管形成、凝血因子大量消耗并激發纖溶亢進，從而引起全身性出血、微循環衰竭的臨床綜合征。在APL病人中并發DIC的機制是多樣的，主要有高促凝活性、高纖溶活性、炎性細胞因子的作用、粒細胞性蛋白酶的作用[16]。與治療有關的機制[17]：①APL病人細胞內含很多嗜苯胺蘭顆粒，在接受化療、砷劑、放療時，嗜苯胺蘭顆粒釋放入血，激活凝血-纖溶系統；②APL誘導緩解治療，既往多采用聯合化療，由于化療使細胞裂解，所含促凝物質釋放，導致DIC發生或加重而早期死亡，目前廣泛采用的是ATRA和ATO誘導治療；③DS病人中的高白細胞血癥也是并發DIC的高危因素。目前沒有證據說明抗纖溶劑、小劑量抗凝劑使病人明顯獲益，且重組活化凝血因子Ⅶ的有效性有待證實[16]。因此，雙誘導分化治療APL并發出血或者DIC是否還存在其他機制，有待進行更深入的研究。

2.2.2 出血或者DIC的護理 魏鑫等[18]研究表明，眾多導致接受雙誘導分化治療病人早期死亡的因素中，出血是主要因素，占30%～60%，因此臨床應做好相應的護理。①監測凝血指標：治療前應查病人血常規、凝血指標、DIC指標，治療期間建議每周查2次血常規和凝血指標，對于合并DIC的病人每天查1次凝血指標和DIC指標[19]。根據檢測結果積極采取不同的護理措施，當病人血小板低于60×109/L時應絕對臥床休息[20]，而對血小板少于20×109/L的病人應及時匯報醫生并遵醫囑做緊急處理。D-二聚體定期檢測能夠為APL臨床診斷、病情評估、療效觀察及預后判斷提供有價值的參考[21]。②顱內出血護理：監測病人生命體征，警惕伴高血壓及高熱者；避免病人血管內壓力增高的誘因，如囑病人保持心情舒適、避免情緒激動，注意保暖、避免劇烈咳嗽和保持大便通暢等；顱內出血的病人常出現頭痛、視力模糊、呼吸急促、噴射性嘔吐等顱內高壓表現，嚴重者可導致昏迷、雙側瞳孔變形不等大、對光反射遲鈍等。因此，應密切觀察并記錄病人的生命體征、瞳孔大小、肢體活動、尿量變化。如果APL病人合并顱內出血，清除血腫、解除壓迫是挽救生命的關鍵[22]。③皮膚護理：靜脈治療時選擇粗直、彈性好的血管，盡可能減少穿刺次數；穿刺時，不可用力拍打及揉擦局部皮膚，壓脈帶結扎松緊度適宜，時間不宜過長；注射或者穿刺部位拔針后需按壓5～10 min，也可根據情況適當延長按壓時間；采血或注射后延長按壓穿刺部位時間，一般靜脈輸液采用淺靜脈留置針，待凝血功能改善后予留置中心靜脈導管輸注[20]；室內溫濕度適宜，濕度可保持在50%～60%，秋冬等干燥的季節使用液狀石蠟，防止鼻黏膜干燥而出血。如果少量出血時，可用棉球填塞，仍止不住者可用0.1%腎上腺素棉球填塞并局部冷敷；忌進食粗糙刺激性食物，囑病人細嚼慢咽以免造成消化道黏膜損傷。同時應觀察病人有無嘔血、黑便、血尿等情況，必要時做大便隱血試驗。

出血主要與凝血因子被消耗、纖溶亢進有關。因此，對于DIC的早期診斷與識別尤為重要。①指導病人進行自我病情觀察，如觀察晨起洗漱是否有牙齦出血，皮膚有無瘀血、瘀斑等。詢問病人病情，觀察出血部位、范圍及其嚴重度，常作為病情輕重及治療效果判斷的指標。常見的出血有瘀點、紫癜、血腫、黏膜出血等。持續、多部位的出血或滲血，特別是穿刺點和注射部位的持續性滲血是發生DIC的特征。②搶救與配合：為病人迅速建立兩條靜脈通道，最好有一條為深靜脈，以維持水電解質平衡及補充血容量；用藥護理中排除藥物過敏后，遵醫囑正確配制和應用有關藥物，尤其是肝素等抗凝血藥物的應用。普通肝素的主要不良反應是出血，應密切關注病人活化部分凝血活酶時間(APTT)變化。普通肝素治療時病人APTT較正常參考值延長1.5～2.0倍為合適劑量；若過量而致出血，可及時用魚精蛋白中和；每1 mg魚精蛋白可中和100 U低分子肝素。此外，應同時加強觀察原發病情況，為及時終止DIC的病理過程做好準備。

2.3 感染的護理 APL病人在化療過程中容易出現粒細胞缺乏，當中性粒細胞絕對值<0.5×109/L時，機體極易誘發感染[23]。嚴重感染可引起各系統并發癥，對于疾病的康復及病人生活質量影響大，因此控制感染非常關鍵。①病情觀察：對病人病情進行嚴密觀察，尤其是生命體征的觀察十分重要，一旦病人發熱，提示可能有感染存在，應積極尋找常見感染灶的癥狀或者體征，如咽痛、咳嗽咳痰、肛周疼痛等。②呼吸道感染的預防：平時注意保暖，均衡飲食，外出做好防護，適當進行鍛煉；密切監測病人粒細胞數量，當中性粒細胞絕對值<0.5×109/L時，將病人安置于單間，保持病室整潔，空氣流通，限制探視。③預防肛周感染：注意局部衛生，保持清潔干燥，睡前、便后用1∶5 000高錳酸鉀溶液坐浴，每次15～20 min；保持大便通暢，避免用力屏氣排便，易誘發肛裂，增加感染機會。④治療配合與護理：必要時遵醫囑輸注濃縮粒細胞懸液，增強病人機體免疫力；遵醫囑正確使用抗生素。

2.4 化學性靜脈炎的護理 目前大部分化療藥物輸注還使用外周靜脈，如果不注意保護，發生化學性靜脈炎的概率較高，是病人治療過程中最常見的并發癥。主要表現為穿刺部位上方的血管及周圍皮膚出現紅腫、靜脈條索狀紅線或硬結。隨著護理技術的不斷發展，化學性靜脈炎的防護方式呈現多樣化。不少學者研究比較了各種方式的效果，為臨床提供了更客觀真實的資料。黃霞[24]通過動物實驗，分別用50%硫酸鎂和新鮮蘆薈敷于血管的炎癥處，觀察炎癥血管的修復情況，比較兩種方式對化學性靜脈炎的治療效果。5 d后通過取活體組織標本光鏡下觀察，發現50%硫酸鎂和新鮮蘆薈對靜脈炎的治療均有效果，后者的治療效果優于50%硫酸鎂。隨著新型醫療材料的發展，水膠體敷料出現，因其具有親水性及黏性，可形成密閉創面促進微血管的增生等，人們開始研究其是否對化學性靜脈炎的炎癥血管修復有作用。2015年張軍等[25]研究發現，使用水膠體敷料對化學性靜脈炎有預防作用，且其操作簡單、無不良反應。李珊[26]將80例化學性靜脈炎病人隨機分組，每組40例，比較常規硫酸鎂濕敷與加入喜遼妥的治療效果。結果發現觀察組療效明顯，還能縮短治療周期(7 d縮短至4 d)。相對于50%硫酸鎂，喜遼妥在生活中的應用比較廣泛，購買方便，病人更容易接受。2017年杜麗娜等[27]嘗試使用加味金黃散配合氦氖激光治療化學性靜脈炎，結果發現無論是兩者結合使用還是單獨使用，其效果均優于傳統硫酸鎂濕熱敷方法。尹新博等[28]通過網狀Meta分析得出，使用水膠體敷料和七葉皂苷鈉凝膠為預防化學性靜脈炎的最佳局部措施。雖然從療效上硫酸鎂濕熱敷不一定是最佳選擇，但其具有無毒副作用、對皮膚刺激性小、病人易于接受、操作簡便、成本低、時間短等優勢，減輕了病人的痛苦，提高了護理質量[29]。

3 小結

雙誘導分化治療在臨床上廣泛應用于APL病人的治療且療效是被認可的，但也不可否認，其治療過程中并發癥復雜多樣。關于DS的護理，目前主要以監測感染指標如白細胞計數，抗感染為主。目前沒有研究明確指出DS發生機制，因此部分病人服用ATRA后2 d至3周會發生RAS綜合征，易與原發病混淆診斷為肺部感染而只加強抗感染，未及時對癥治療而延誤治療。白楊等[30]建議臨床藥師對化療全過程的用藥情況進行監護，為病人提供動態監護以便醫生根據監護情況提供個體化治療，從而減少并發癥的發生，目前尚未見相關深入研究。關于出血或者DIC的護理，目前臨床對于病人皮膚及黏膜出血的觀察與預防、監測出血及凝血指標等已經較為成熟，但是應警惕病人出現顱內出血及做好DIC的搶救與配合。感染可發生在治療過程中的任何環節，因此對于感染的預防護理要貫穿整個治療過程，同時要對病人進行健康宣教，注意平時日常生活的防護。2015年張麗杰[31]發現在接受靜脈注射的病人中大約有80%的病人會并發不同程度的靜脈炎，但目前臨床很少報道。這可能與臨床對于化學性靜脈炎的預防措施越來越有效有關。今后應借鑒國內外研究者已有的經驗，采用標準化護理，完善雙誘導分化治療急性早幼粒細胞白血病的干預措施，制定科學、規范的治療方案，減少病人并發癥的發生，提高病人生命質量。