頭孢哌酮/舒巴坦與美羅培南輪換治療降低CRKP檢出率的研究*

陳 紅，陶 雪，王藝儒，韓毓暉，馬永貞，張 振△

青島大學(xué)上海臨床醫(yī)學(xué)院：1.檢驗(yàn)科；2.呼吸內(nèi)科，上海 200331

肺炎克雷伯菌(KP)是社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的重要病原體，研究發(fā)現(xiàn)感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)的患者病死率明顯高于抗菌藥物敏感的KP感染患者[1]，即使聯(lián)合使用敏感的抗菌藥物，CRKP膿毒癥患者的病死率仍然高達(dá)60%[2]，而CRKP的流行主要是由醫(yī)院內(nèi)的耐藥菌傳播引起的[3]。我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，CRKP的檢出率從2014年的6.4%上升至2019年的10.9%，2019年全國(guó)重癥醫(yī)學(xué)科患者CRKP檢出率高達(dá)23.0%[4]，因此遏制醫(yī)院CRKP的傳播非常重要。目前的研究對(duì)抗菌藥物輪換治療是否能遏制腸桿菌科耐藥菌的產(chǎn)生存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為該方法可以有效降低耐藥菌的產(chǎn)生[5-6]，但也有些研究持反對(duì)意見[7]。本研究使用頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南輪換治療感染產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌(ESBLsKP)的肺炎患者，詳細(xì)分析了治療效果和CRKP產(chǎn)生的情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月至2021年6月于本院就診的輕中度肺部感染患者498例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即患者均存在咳嗽、氣喘、發(fā)熱等癥狀，經(jīng)胸部影像學(xué)檢查證實(shí)存在大面積肺部感染灶，可伴有肺不張、呼吸衰竭等，經(jīng)常規(guī)抗菌藥物治療效果不理想。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用了機(jī)械通氣治療的患者；(2)伴有免疫功能低下、凝血功能障礙及采用免疫抑制劑治療的患者；(3)肺部除ESBLsKP感染外還合并有其他細(xì)菌感染的患者；(4)存在惡性血液系統(tǒng)疾病或行骨髓移植的患者；(5)有頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南禁忌證的患者；(6)除使用了頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南治療外還使用了其他抗菌藥物治療的患者；(7)中途放棄治療出院，或病例資料不完整的患者。根據(jù)治療方案的不同隨機(jī)將498例患者分為A、B、C 3組：A組154例采用頭孢哌酮/舒巴坦治療14 d；B組137例采用美羅培南治療14 d；C組207例先用頭孢哌酮/舒巴坦治療7 d，再用美羅培南治療7 d。A、B、C 3組患者除抗菌藥物使用方法不同外其他治療方案一致。治療前，3組患者肺泡灌洗液經(jīng)過培養(yǎng)鑒定后均檢測(cè)出ESBLsKP，未檢出CRKP。 3組患者性別、年齡、炎癥因子[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)]水平及基礎(chǔ)疾病比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較

1.2方法 全部患者均在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上實(shí)施抗感染治療，常規(guī)治療包括吸氧、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡、物理降溫、解痙、平喘、霧化吸入、營(yíng)養(yǎng)支持等方案，并使用纖維支氣管鏡進(jìn)行肺泡灌洗，取出的肺泡灌洗液及時(shí)送至微生物室培養(yǎng)?？垢腥局委煼桨溉缦拢篈組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療[哈藥集團(tuán)三精明水藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033367，每次3 g，間隔8 h使用1次]，先用5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液適量溶解，然后再稀釋至50～100 mL供靜脈滴注，滴注時(shí)間為30～60 min，靜脈滴注3 g，每天3次，連續(xù)治療14 d；B組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予美羅培南[住友制藥(蘇州)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140169]1 g+0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注，每天3次，連續(xù)治療14 d；C組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予頭孢哌酮/舒巴坦7 d，再給予美羅培南連續(xù)治療7 d，用藥方法同上。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)如下[9]：治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音完全消失，影像學(xué)檢查證實(shí)局部陰影吸收>3/4為痊愈；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音明顯改善，影像學(xué)檢查證實(shí)局部陰影吸收1/2～3/4為顯效；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音有所好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查證實(shí)局部陰影吸收<1/2為好轉(zhuǎn)；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音無緩解或出現(xiàn)惡化，影像學(xué)檢查提示局部陰影無吸收或出現(xiàn)增大為無效。

1.3.2炎癥因子水平 分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血，采集乙二胺四乙酸抗凝血2 mL混勻后直接上機(jī)檢測(cè)WBC、CRP水平；采集5 mL不抗凝血，放置30 min后，以3 500 r/min離心15 min后上機(jī)檢測(cè)PCT水平。全部項(xiàng)目質(zhì)控在控，嚴(yán)格按照試劑盒說明書在采樣5 h內(nèi)檢測(cè)完成。

1.4細(xì)菌鑒定及藥物敏感性試驗(yàn) 按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[10]進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)，采用VITEK 2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥物敏感性分析儀(法國(guó)生物梅里埃公司)進(jìn)行微生物鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)，其中藥物敏感性分析儀未包含的藥物和有局限的藥物采用紙片擴(kuò)散法(紙片購(gòu)自英國(guó)Oxoid公司)進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果嚴(yán)格參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)M100-S27的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀[11]，頭孢哌酮/舒巴坦敏感性參照CLSI M100-S23標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀[12]。

2 結(jié) 果

2.13組患者臨床療效比較 3組患者經(jīng)過14 d的治療后，痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效例數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患者臨床療效比較[n(%)]

2.23組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療后各組患者血清WBC、CRP、PCT水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.3治療后3組患者肺泡灌洗液ESBLsKP及CRKP檢出率比較 治療后A、B、C組肺泡灌洗液分別檢出ESBLsKP 76例(49.35%)、63例(45.99%)、91例(43.96%)，各組檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A、B、C組肺泡灌洗液分別檢出CRKP 12例(7.79%)、10例(7.30%)、5例(2.42%)，A、B組檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但C組檢出率低于A、B組(P<0.05)。見表4。

表4 治療后3組患者肺泡灌洗液ESBLsKP及CRKP檢出率比較[n(%)]

3 討 論

高毒力CRKP的出現(xiàn)，給全球公共衛(wèi)生及臨床抗感染治療帶來了極大挑戰(zhàn)[13]，采用抗菌藥物輪換治療對(duì)遏制高毒力耐藥菌的產(chǎn)生可能有效[14]，但目前關(guān)于采用抗菌藥物輪換治療遏制CRKP產(chǎn)生的研究報(bào)道較少，本研究依據(jù)《中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)》[5]推薦的方案，選擇了498例輕中度肺部感染ESBLsKP的患者作為研究對(duì)象，探討采用抗菌藥物輪換治療遏制CRKP產(chǎn)生的效果。

根據(jù)抗菌藥物體外藥物敏感情況、藥物作用特點(diǎn)，對(duì)于輕中度肺部感染ESBLsKP的患者可用的主要抗菌藥物包括β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑和碳青霉烯類抗菌藥物[5]，本研究采用3種治療方案，即A組采用頭孢哌酮/舒巴坦治療14 d、B組采用美羅培南治療14 d和C組先用頭孢哌酮/舒巴坦治療7 d，再用美羅培南治療7 d。觀察A、B、C 3組患者的臨床療效，痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效的例數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明采用頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南或頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南輪換治療ESBLsKP，其療效基本一致。由于本研究選取的是輕中度肺部感染ESBLsKP患者，按照相關(guān)共識(shí)推薦[5]，首選抗菌藥物應(yīng)該是β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，只有重癥感染患者才選用碳青霉烯類抗菌藥物，按照治療效果來看選用美羅培南屬于超范圍使用抗菌藥物。

從患者治療前后的感染指標(biāo)看，A、B、C 3組治療后血清WBC、CRP、PCT水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這說明選用抗菌藥物治療的效果是明確的。治療后A、B、C 3組患者WBC、CRP、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這再次證實(shí)對(duì)輕中度肺部感染ESBLsKP患者選用頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南的治療效果沒有明顯差異，按照治療規(guī)范對(duì)輕中度肺部感染ESBLsKP患者β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑才是首選抗菌藥物。研究表明使用抗菌藥物輪換治療可以提高抗感染治療效果[15-16]，抗菌藥物輪換治療可以有效地控制小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)[17]，但本研究數(shù)據(jù)顯示在抗感染療效方面，選用單一頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南與頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南輪換治療的效果沒有明顯差異，其原因有待進(jìn)一步分析研究。

近幾年來，抗菌藥物輪換治療是否能有效降低細(xì)菌的耐藥率一直是個(gè)有爭(zhēng)議的話題，有一些研究認(rèn)為抗菌藥物輪換治療能降低細(xì)菌的耐藥率，其與用藥種類有關(guān)[6]，還有些研究認(rèn)為抗菌藥物輪換治療不能降低細(xì)菌的耐藥率[7]。本研究發(fā)現(xiàn)A、B、C 3組治療后患者肺泡灌洗液檢出耐藥菌情況有所不同，治療后A、B、C 3組肺泡灌洗液ESBLsKP檢出率分別為49.35%、45.99%、43.96%，雖然組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但從ESBLsKP檢出率看A組>B組>C組，其中頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南輪換治療檢出率最低，若樣本量擴(kuò)大或研究時(shí)間增多后，ESBLsKP檢出率是否有差異，這需要進(jìn)一步的研究。治療后A、B、C組肺泡灌洗液分別檢出CRKP 12例(7.79%)、10例(7.30%)、5例(2.42%)，A、B組肺泡灌洗液CRKP細(xì)菌檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但C組CRKP檢出率低于A、B組(P<0.05)，這說明采用抗菌藥物輪換治療與單一抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南治療比較，遏制CRKP產(chǎn)生的效果更好，本研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)論一致[18-19]，其原因與機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，采用頭孢哌酮/舒巴坦與美羅培南輪換治療輕中度肺部感染ESBLsKP患者效果好，可以有效降低炎癥因子水平，而且能夠有效遏制CRKP的產(chǎn)生，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究觀察時(shí)間較短、樣本量較小，使用β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑和碳青霉烯類抗菌藥物輪換治療遏制輕中度腸桿菌科細(xì)菌感染患者耐藥菌產(chǎn)生的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。