頭孢哌酮/舒巴坦與美羅培南輪換治療降低CRKP檢出率的研究*

陳 紅，陶 雪，王藝儒，韓毓暉，馬永貞，張 振△

青島大學上海臨床醫學院：1.檢驗科；2.呼吸內科，上海 200331

肺炎克雷伯菌(KP)是社區和醫院獲得性感染的重要病原體，研究發現感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)的患者病死率明顯高于抗菌藥物敏感的KP感染患者[1]，即使聯合使用敏感的抗菌藥物，CRKP膿毒癥患者的病死率仍然高達60%[2]，而CRKP的流行主要是由醫院內的耐藥菌傳播引起的[3]。我國細菌耐藥監測網顯示，CRKP的檢出率從2014年的6.4%上升至2019年的10.9%，2019年全國重癥醫學科患者CRKP檢出率高達23.0%[4]，因此遏制醫院CRKP的傳播非常重要。目前的研究對抗菌藥物輪換治療是否能遏制腸桿菌科耐藥菌的產生存在爭議，有研究認為該方法可以有效降低耐藥菌的產生[5-6]，但也有些研究持反對意見[7]。本研究使用頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南輪換治療感染產超廣譜β-內酰胺酶肺炎克雷伯菌(ESBLsKP)的肺炎患者，詳細分析了治療效果和CRKP產生的情況，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月至2021年6月于本院就診的輕中度肺部感染患者498例為研究對象。納入標準：均符合《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》的診斷標準[8]，即患者均存在咳嗽、氣喘、發熱等癥狀，經胸部影像學檢查證實存在大面積肺部感染灶，可伴有肺不張、呼吸衰竭等，經常規抗菌藥物治療效果不理想。排除標準：(1)使用了機械通氣治療的患者；(2)伴有免疫功能低下、凝血功能障礙及采用免疫抑制劑治療的患者；(3)肺部除ESBLsKP感染外還合并有其他細菌感染的患者；(4)存在惡性血液系統疾病或行骨髓移植的患者；(5)有頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南禁忌證的患者；(6)除使用了頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南治療外還使用了其他抗菌藥物治療的患者；(7)中途放棄治療出院，或病例資料不完整的患者。根據治療方案的不同隨機將498例患者分為A、B、C 3組：A組154例采用頭孢哌酮/舒巴坦治療14 d；B組137例采用美羅培南治療14 d；C組207例先用頭孢哌酮/舒巴坦治療7 d，再用美羅培南治療7 d。A、B、C 3組患者除抗菌藥物使用方法不同外其他治療方案一致。治療前，3組患者肺泡灌洗液經過培養鑒定后均檢測出ESBLsKP，未檢出CRKP。 3組患者性別、年齡、炎癥因子[白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)]水平及基礎疾病比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較

1.2方法 全部患者均在常規治療的基礎上實施抗感染治療，常規治療包括吸氧、糾正水電解質及酸堿失衡、物理降溫、解痙、平喘、霧化吸入、營養支持等方案，并使用纖維支氣管鏡進行肺泡灌洗，取出的肺泡灌洗液及時送至微生物室培養。抗感染治療方案如下：A組患者在常規治療基礎上給予頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療[哈藥集團三精明水藥業有限公司，國藥準字H20033367，每次3 g，間隔8 h使用1次]，先用5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液適量溶解，然后再稀釋至50～100 mL供靜脈滴注，滴注時間為30～60 min，靜脈滴注3 g，每天3次，連續治療14 d；B組患者在常規治療基礎上給予美羅培南[住友制藥(蘇州)有限公司生產，國藥準字J20140169]1 g+0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注，每天3次，連續治療14 d；C組患者在常規治療基礎上給予頭孢哌酮/舒巴坦7 d，再給予美羅培南連續治療7 d，用藥方法同上。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效 臨床療效判斷標準如下[9]：治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音完全消失，影像學檢查證實局部陰影吸收>3/4為痊愈；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音明顯改善，影像學檢查證實局部陰影吸收1/2～3/4為顯效；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音有所好轉，影像學檢查證實局部陰影吸收<1/2為好轉；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音無緩解或出現惡化，影像學檢查提示局部陰影無吸收或出現增大為無效。

1.3.2炎癥因子水平 分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血，采集乙二胺四乙酸抗凝血2 mL混勻后直接上機檢測WBC、CRP水平；采集5 mL不抗凝血，放置30 min后，以3 500 r/min離心15 min后上機檢測PCT水平。全部項目質控在控，嚴格按照試劑盒說明書在采樣5 h內檢測完成。

1.4細菌鑒定及藥物敏感性試驗 按照《全國臨床檢驗操作規程》[10]進行細菌培養鑒定及藥物敏感性試驗，采用VITEK 2 Compact全自動細菌鑒定及藥物敏感性分析儀(法國生物梅里埃公司)進行微生物鑒定和藥物敏感性試驗，其中藥物敏感性分析儀未包含的藥物和有局限的藥物采用紙片擴散法(紙片購自英國Oxoid公司)進行藥物敏感性試驗。藥物敏感性試驗結果嚴格參照美國臨床和實驗室標準協會(CLSI)M100-S27的標準進行判讀[11]，頭孢哌酮/舒巴坦敏感性參照CLSI M100-S23標準進行判讀[12]。

2 結 果

2.13組患者臨床療效比較 3組患者經過14 d的治療后，痊愈、顯效、好轉、無效例數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患者臨床療效比較[n(%)]

2.23組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療后各組患者血清WBC、CRP、PCT水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.3治療后3組患者肺泡灌洗液ESBLsKP及CRKP檢出率比較 治療后A、B、C組肺泡灌洗液分別檢出ESBLsKP 76例(49.35%)、63例(45.99%)、91例(43.96%)，各組檢出率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；A、B、C組肺泡灌洗液分別檢出CRKP 12例(7.79%)、10例(7.30%)、5例(2.42%)，A、B組檢出率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但C組檢出率低于A、B組(P<0.05)。見表4。

表4 治療后3組患者肺泡灌洗液ESBLsKP及CRKP檢出率比較[n(%)]

3 討 論

高毒力CRKP的出現，給全球公共衛生及臨床抗感染治療帶來了極大挑戰[13]，采用抗菌藥物輪換治療對遏制高毒力耐藥菌的產生可能有效[14]，但目前關于采用抗菌藥物輪換治療遏制CRKP產生的研究報道較少，本研究依據《中國產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》[5]推薦的方案，選擇了498例輕中度肺部感染ESBLsKP的患者作為研究對象，探討采用抗菌藥物輪換治療遏制CRKP產生的效果。

根據抗菌藥物體外藥物敏感情況、藥物作用特點，對于輕中度肺部感染ESBLsKP的患者可用的主要抗菌藥物包括β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑和碳青霉烯類抗菌藥物[5]，本研究采用3種治療方案，即A組采用頭孢哌酮/舒巴坦治療14 d、B組采用美羅培南治療14 d和C組先用頭孢哌酮/舒巴坦治療7 d，再用美羅培南治療7 d。觀察A、B、C 3組患者的臨床療效，痊愈、顯效、好轉、無效的例數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。表明采用頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南或頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南輪換治療ESBLsKP，其療效基本一致。由于本研究選取的是輕中度肺部感染ESBLsKP患者，按照相關共識推薦[5]，首選抗菌藥物應該是β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑，只有重癥感染患者才選用碳青霉烯類抗菌藥物，按照治療效果來看選用美羅培南屬于超范圍使用抗菌藥物。

從患者治療前后的感染指標看，A、B、C 3組治療后血清WBC、CRP、PCT水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，這說明選用抗菌藥物治療的效果是明確的。治療后A、B、C 3組患者WBC、CRP、PCT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這再次證實對輕中度肺部感染ESBLsKP患者選用頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南的治療效果沒有明顯差異，按照治療規范對輕中度肺部感染ESBLsKP患者β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑才是首選抗菌藥物。研究表明使用抗菌藥物輪換治療可以提高抗感染治療效果[15-16]，抗菌藥物輪換治療可以有效地控制小腸細菌過度生長[17]，但本研究數據顯示在抗感染療效方面，選用單一頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南與頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南輪換治療的效果沒有明顯差異，其原因有待進一步分析研究。

近幾年來，抗菌藥物輪換治療是否能有效降低細菌的耐藥率一直是個有爭議的話題，有一些研究認為抗菌藥物輪換治療能降低細菌的耐藥率，其與用藥種類有關[6]，還有些研究認為抗菌藥物輪換治療不能降低細菌的耐藥率[7]。本研究發現A、B、C 3組治療后患者肺泡灌洗液檢出耐藥菌情況有所不同，治療后A、B、C 3組肺泡灌洗液ESBLsKP檢出率分別為49.35%、45.99%、43.96%，雖然組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，但從ESBLsKP檢出率看A組>B組>C組，其中頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南輪換治療檢出率最低，若樣本量擴大或研究時間增多后，ESBLsKP檢出率是否有差異，這需要進一步的研究。治療后A、B、C組肺泡灌洗液分別檢出CRKP 12例(7.79%)、10例(7.30%)、5例(2.42%)，A、B組肺泡灌洗液CRKP細菌檢出率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但C組CRKP檢出率低于A、B組(P<0.05)，這說明采用抗菌藥物輪換治療與單一抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦或美羅培南治療比較，遏制CRKP產生的效果更好，本研究結果與相關研究結論一致[18-19]，其原因與機制需要進一步的研究。

綜上所述，采用頭孢哌酮/舒巴坦與美羅培南輪換治療輕中度肺部感染ESBLsKP患者效果好，可以有效降低炎癥因子水平，而且能夠有效遏制CRKP的產生，值得臨床推廣應用。但本研究觀察時間較短、樣本量較小，使用β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑和碳青霉烯類抗菌藥物輪換治療遏制輕中度腸桿菌科細菌感染患者耐藥菌產生的機制有待進一步研究。