基于血管新生探討解毒通絡法治療血管性癡呆

孫春燕 高 穎，2，3 程發峰 王慶國

（1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京100700；2.北京中醫藥大學中醫腦病研究院，北京100700；3.國家中醫藥管理局腦病中醫證治重點研究室，北京100700；4.北京中醫藥大學中醫學院，北京100029）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是由各種腦血管因素導致的腦組織受損引起的以學習、記憶、計算、定向等認知功能減退為特征的臨床綜合征。VD是癡呆的第二高發類型[1]，其發病率和患病率隨著人口老齡化的快速發展而逐漸增加，已成為重要的公共衛生問題。目前VD的發病機制尚不明確，臨床缺乏特效的治療藥物和方法。治療性血管新生可以增加功能血管的數量，改善缺氧缺血損傷，提高記憶及認知水平[2]，是治療VD的新方法和研究熱點。中醫藥具有多靶點、多途徑、毒副作用小等特點，在治療性血管新生應用方面表現出較大的優勢，尤其是解毒通絡法，廣泛應用于VD的中醫治療，臨床療效切實可靠。本文從血管新生的角度探討解毒通絡法對VD的治療作用，為VD的治療提供思路和方法。

1 治療性血管新生是預防和治療VD的新策略

1.1 治療性血管新生與VD的防治重點相契合 血管新生是在已有血管網結構的基礎上，經過內皮細胞增殖、游走、芽生，血管分裂及分支而進一步形成新的毛細血管網，從而使其功能和局部需要相適應的生物過程[3]。H?CKEL M等[4]首創治療性血管新生理論，在缺血缺氧等情況下以治療手段促進血管新生，發揮修復血管損傷作用，通過血管新生和血管重塑來增加供血，改善缺血缺氧損傷[5]。

VD的特點是大腦血流量減少，導致腦細胞缺血、缺氧，進而使記憶和認知功能下降。出血、缺血性腦損害及慢性低灌注均可導致大腦的血流量減少。改善大腦的供血以減輕缺血缺氧造成的損傷是防治VD的重要切入點。研究表明，血管新生可以改善出血、缺血性腦損害及慢性低灌注發生后引起的大腦血流量減少[6-8]，預防和延緩VD的發生。VD發生后，腦微血管新生可通過改善大腦微循環及周圍組織的血氧含量，促進神經功能恢復，從而提高學習記憶能力[9-11]。

1.2 中醫藥在治療性血管新生應用方面具有獨特優勢 現代醫學運用治療性血管新生的方法存在一定的局限性，尤其是副作用、載體有效性選擇、基因轉移途徑和安全性等問題難以解決[12]。研究表明中醫藥可以促進血管新生，治療途徑包括湯藥、中藥熏洗、中藥油膏外用、針灸等，涉及腦梗死、血管性癡呆、心肌缺血等多種疾病及糖尿病足潰瘍愈合、術后創面愈合等過程，療效肯定，應用安全。應充分發揮中醫藥在促進血管新生方面的優勢。

2 VD病機的理論分析

2.1 毒損腦絡是VD的核心病機 中醫學并無“血管性癡呆”這一病名，根據其臨床表現，可將VD歸于“癡呆”“善忘”等范疇，其病位在腦。腦絡氣血旺盛，充實腦髓，是腦神功能發揮的重要紐帶。腦絡滲灌精血以充實腦髓，是神機運動的物質基礎；腦絡敷布陽氣以溫煦腦神，是神機運動的原動力。

VD的發生與中風病密切相關，二者在病機方面相互關聯、相互影響。證候學研究結果表明，痰瘀互阻貫穿中風病的始終。中風病發病后，痰濁瘀血互結，日久不去，化生濁毒，損傷腦絡，精血等精微物質不能上榮清竅，加之毒邪本身侵襲力強，易敗壞形體腦髓，使神機失用，漸生癡呆[13]。“毒損腦絡”為VD的核心病機，濁毒為害是VD發生、發展的關鍵[13-15]。

2.2 解毒通絡是治療VD的有效方法 “毒”是因臟腑功能和氣血運行失常使體內的生理和病理產物不能及時排出，蘊積體內過多形成，包括痰毒、瘀毒、熱毒等。三者互為因果，相互轉化，相互為患。體內痰濁、瘀血日久化熱產生熱毒，熱毒又可影響氣血津液的運行，煎液為痰、血停為瘀，進而促進痰濁瘀毒的產生。解毒以祛除致病因素，通絡以暢通氣血對腦絡的滲灌，從而使神機恢復，是VD治療的關鍵環節。研究表明解毒通絡法可以改善患病后腦血管功能與認知水平，提高生存質量，安全可靠[16-18]。

3 解毒通絡法與血管新生在VD治療過程中密切相關

3.1 絡脈與微循環在解剖形態、分布特點上相似 《靈樞·脈度》云：“經脈為里，支而橫者為絡。”《竹泉生女科集要》云：“分走于筋骨肌肉關節，而偏乎周身，血管即在其中，自臟腑入三焦，而外達于遍體，枝干交錯，絡繹不絕，血走管中，隨氣而動，是為動脈也，故曰脈絡。”[19]絡脈是由經脈支橫別出、逐層細分、遍布上下內外、廣泛分布于臟腑組織的網絡結構[20]。微循環是由微動脈、微靜脈和毛細血管組成的網狀結構，存在于動靜脈之間，沒有固定的走形規律，縱橫交錯，遍布全身[21-22]。絡脈中空有腔，分布廣泛，無處不在；結構復雜，多級細分，遞進延伸，形態學上表現為網絡系統和三維結構[23，20]。可見，絡脈與微循環在解剖形態、分布特點方面具有相似性。

3.2 絡脈與微循環在功能上具有一致性 《黃帝內經素問集注》曰：“夫經脈之血……脈而絡，絡而孫。”《靈樞·本臟》曰：“經脈者，所以行氣血而營陰陽，濡筋骨，利關節者也。”《靈樞·小針解》云：“節之交三百六十五會者，絡脈之滲灌諸節者也。”絡脈流通，不斷地將氣血滲灌于全身，發揮滋養、濡潤之作用。起始于四肢遠端的絡脈，呈向心性延伸分散，將臟腑組織器官的代謝廢物吸入血液，運走移除[23]。微循環是機體組織、細胞物質代謝與交換的形態單位。小動脈、小靜脈運輸血液，微循環既是循環的通路，又是物質交換的場所[21-22]。因此，絡脈與微循環的功能具有相同之處。腦絡作為絡脈最小的分支單位，具有絡脈的生理特征及病理特性，與微循環同樣存在類似的關系。

3.3 解毒通絡法與血管新生理論相通，作用環節相同

3.3.1 解毒通絡法與血管新生的中醫理論相通 中醫學雖無“血管新生”的概念，但是有大量“生脈”的理論。“脈者，血之府”，“皮、肉、津、脈、骨皆滋于水谷之精”，“形歸氣，氣歸精，精歸化……化生精，氣生形”，脈的生成需要豐富的物質基礎和適宜的環境條件。VD的發生過程中，濁毒入侵絡脈，居于絡中，損傷脈絡功能結構，導致氣機不暢，絡脈瘀滯，津血互換及營養物質的代謝功能嚴重受損，不利于氣血化生，從而導致神機失用。《金匱要略》指出：“干血不去，則足以留新血而灌溉不周”，治療上“凡血證總以去瘀為要”。運用解毒通絡法祛除濁毒對絡脈的損害，使毒邪清，瘀血祛，絡脈通，氣血充足，則新脈得生，神機自復。解毒和通絡是治療手段，生脈和神機恢復是治療目的。

3.3.2 解毒通絡法與血管新生的作用環節相同 毒損腦絡的現代生物學基礎是腦內興奮性毒性物質、氧自由基、腫瘤壞死因子等“毒邪”損傷血管內皮細胞，導致相關腦區微血管灌流障礙，微循環瘀滯[24]。血管內皮細胞為腦缺血后血管新生的主要效應細胞。血管新生涉及血管內皮細胞的增殖、出芽，形成成熟的血管組織，最終增加血管密度。解毒通絡法通過多種途徑提高腦缺血損傷造成的微血管灌注，改善微循環；血管新生可通過促進血管生成、重建和側支循環的建立，改善微血管的灌注。解毒通絡法與血管新生二者的微觀效應相同，作用結果和目的具有一致性。

3.4 解毒通絡類藥物可以促進缺血缺氧后血管新生 解毒通絡類藥物可以促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，保護血管內皮細胞，提高內皮細胞的活性，抑制其凋亡，促進缺血缺氧后血管新生。

3.4.1 解毒通絡類藥物促進血管生成相關細胞因子表達 VEGF是血管生成過程中的關鍵刺激因子。尤曉涵等[25]研究表明清開靈注射液可以增加VD患者VEGF的表達，提高頸內動脈與椎動脈收縮期最大峰值流速，增加腦血流量。以“濁毒”和“瘀血”為病機創制的清熱化瘀方可以上調VEGF和缺血區域血管新生標志物CD31的表達，促進缺血區域的血管新生，從而發揮神經保護的作用[26-27]。

3.4.2 解毒通絡類藥物保護缺氧條件下血管內皮細胞 袁拯忠等[28]研究發現，黃連解毒湯有效成分可以保護缺氧/復氧時腦微血管內皮細胞。清開靈注射液有效成分能提高腦微血管內皮細胞生存活性，有效地保護血管內皮細胞，減輕缺血缺氧造成的損傷[29-30]。醒腦靜注射液通過減輕氧糖剝奪誘導的腦微血管內皮細胞凋亡[31]、抑制炎癥反應[32]，從而起到保護內皮細胞的作用。

4 結語

解毒通絡法促進血管新生在治療VD過程中發揮了重要作用，血管新生可能是解毒通絡法治療VD的作用機制之一。臨證時應將辨證論治與審因用藥相結合，研究出在解毒通絡法理論指導下治療VD的藥物及方法，并注重與現代醫學充分結合，“用現代科學解讀中醫藥學原理”，充分發揮中醫藥治療VD的獨特優勢。