從中醫證型角度探討三陰性乳腺癌轉移的相關因素

梅荷婷 盧雯平 卓至麗 王雅楠 張冬妮 吳曉晴 崔永佳

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053

世界衛生組織最新數據顯示，2020 年乳腺癌已成為女性第一高發癌癥[1]。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體-2 均陰性的分子表型[2]。研究指出[3]：TNBC 在確診后的3 年內，內臟轉移的概率較其他類型乳腺癌高達4 倍。困于靶標陰性，西醫治療手段相對缺乏，尋找有效的治療方式及早期預防轉移是當今TNBC 領域的熱點和難點。從中醫學角度出發，辨證論治作為中醫的精髓和核心法則，早在仲景之際便強調“觀其脈證…隨證治之”[4-5]。找準證型才可正確辨證施治，這一步至關重要。然而哪一種中醫證型的患者更傾向于轉移尚不十分明確，現有研究中關于此類研究數量較少，且存在一定爭議。本研究進一步擴大樣本量，創新性的探究中醫證型與TNBC轉移的關系，以求在治療時做到既病防變、瘥后防復，更好地指導臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年6 月至2022 年1 月初次就診于中國中醫科學院廣安門醫院，既往西醫規范治療后且無中醫治療史的133 例具有完整病歷資料的TNBC女性患者的臨床資料，平均年齡（48.96±10.46）歲。根據患者就診時是否已發生轉移分為轉移組（20 例）與未轉移組（113 例）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核（2017-001-KY）。

1.2 西醫診斷標準

1.2.1 TNBC 診斷標準 依據2021 版美國臨床腫瘤學會乳腺癌診斷指南共識[6]和2020 年版《乳腺癌中西醫結合診療共識》[7]：病理診斷為TNBC。

1.2.2 TNBC 轉移診斷標準 依據《乳腺癌中西醫結合診療共識》[7]：輔助檢查或病理檢查確診，同時排除相關疾病。

1.3 中醫證型診斷標準

參照中華中醫藥學會《腫瘤中醫診療指南》[8]：肝郁氣滯、肝腎陰虛、熱毒蘊結、脾胃虛弱、氣血兩虛、沖任失調證。符合主癥2 個，并見主舌、主脈者，即可診斷本證[9]。

1.4 納入及排除標準

納入標準：①病理確診為TNBC 的初次就診女性患者；②通過轉移診斷標準確診是否存在轉移；③具有完整的所需觀察的臨床資料；④符合《腫瘤中醫診療指南》[8]中乳腺癌辨證分型；⑤年齡18～85 歲。排除標準：①合并其他惡性腫瘤、精神類疾病或嚴重全身性疾病；②妊娠期或哺乳期婦女；③精神意識障礙；④既往有中醫治療史。

1.5 研究方法

本研究因變量為二分類變量，即轉移與否；自變量依據既往文獻[10]及臨床經驗，選取年齡、中醫證型、術式、病理類型（依據世界衛生組織2012 版乳腺腫瘤病理及遺傳學分類[11]）、腫瘤組織分級（依據2018 版乳腺癌分級系統[12]）、Ki-67 表達、腫瘤大?。╰umor size，T）、淋巴結轉移情況（lymph node metastasis，N）（T 及N分期依據2018 版美國癌癥委員會分期標準[13]）、化療情況、放療情況、腫瘤家族史、脈管癌栓共12 個自變量。

根據變量事件數原則[14]計算本研究樣本量：logistic回歸的樣本量應為自變量個數的5～10 倍，同時結局變量陽性個案不能低于總樣本量的15%，以保證能對每個變量進行充分的解釋。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用二元logistic 回歸模型進行單因素與多因素分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

共收集到初診的TNBC 患者133 例，轉移組20 例（賦值為1），未轉移組113 例（賦值為0）。本研究中自變量為12 個，樣本量應為60～120 例，本研究樣本量為133 例，符合條件；總樣本量的15%即20 例，本研究轉移樣本量恰好為20 例，符合條件。

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、病理類型、腫瘤組織分級、Ki-67 表達、化療情況、放療情況、腫瘤家族史、脈管癌栓比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；兩組中醫證型、術式、T 分期、N 分期比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 多因素logistic 回歸分析

將單因素分析中差異有統計學意義的指標作為自變量，進行多因素回歸分析。結果顯示，中醫證型-脾胃虛弱證、T3（T＞5 cm）及N1（0＜N≤3）是TNBC 患者轉移的獨立相關因素（P ＜0.05）。見表2、圖1～2。

圖1 “中醫證型-脾胃虛弱證”及“腫瘤T 分期-T3”森林圖

表2 多因素logistic 回歸分析

3 討論

TNBC 侵襲性強、易發生遠處轉移，預后差，在中國，其5 年生存率遠遠低于非TNBC[15-16]。西醫常規治療結束后，患者常被動地面臨治療空窗期[17]。中醫整體論治，治療貫穿全程，不存在空窗期。近年來隨著循證醫學發展，中醫抗腫瘤療效的科學性與確定性也得到了驗證[18-20]。診斷是治療的基礎，找準證型意義重大。

因此，本研究主要將TNBC 患者轉移與否與臨床病理特征及中醫證型進行回歸分析。研究顯示，在排除混雜因素干擾后，證型-脾胃虛弱證、T3分期及N1分期是獨立相關因素。其中，腫瘤大?。═3＞5 cm）OR ＞1，淋巴結轉移數目（0＜N1≤3）OR ＜1。這與現有結論一致：腫瘤越大、淋巴結轉移數目越多，提示預后更差；反之，提示預后更好。

本研究創新之處在于重點研究證型和轉移的關系，結果符合中醫對TNBC 復發轉移的認識。TNBC 在中醫看來，癌毒尤甚，更易損傷脾胃，脾胃是元氣之根本，故而傷及元氣?！夺t宗必讀》云：“正氣傷則不能運化而邪反固矣。”有研究指出[21-24]，復發轉移患者中多見虛性體質（P ＜0.05）。因毒盛致脾胃傷、正氣虛，從而更易復發轉移。此外，東垣云：“脾胃內傷，百病由生?！逼⑽柑撊?，難以驅邪外出，毒更盛，形成惡性循環。再者說，脾主運化，脾胃虛弱，難以運化藥物之精微，從而對所治藥物吸收差、利用率低，加速復發轉移。亦有研究指出[25]，TNBC 轉移組患者的血脂水平高于未轉移組，證型與血脂之間具有相關性，其中脾胃虛弱型高居第二?！鞍俨〗杂商底魉睢鼻摇疤敌宰吒Z”，痰濁內阻常常形成癌毒適宜生長的病理環境[26]?！捌樯抵础保⑦\康健，痰濕不生。同時，脾胃居人體中焦，是氣機升降之樞紐。調理脾胃，可使氣機條暢，氣的升降正常與否對于氣、血、精、津、液之間的轉化起著關鍵性作用[27]。綜上，從中醫理論角度，脾胃得健、五臟俱生。從方藥角度出發，研究指出[28]，化毒三陰方可以明顯提高TNBC 患者3 年無病生存率及生活質量。全方重用黃芪、白術，張錫純言：“白術具土德之全，為后天資生之要藥?！秉S芪入肺脾二經，與白術相伍，氣溫以補形，味甘以補精。以方測證，脾胃虛弱證在TNBC 患者治療中歷來被醫家重視且療效確切。

圖2 “腫瘤N 分期-N1”森林圖

綜上，顧護脾胃以扶助正氣從而化毒對于防治以“余毒難消”為主要特征的TNBC 轉移不可或缺。臨床治療時，應時刻謹記“調理脾胃”，以求做到疾病的“截斷扭轉”。

不足與展望：中醫證型是一個動態變化因素，轉移患者的當前證型是轉移之因還是轉移后之果在回顧性研究中無法準確界定。接下來，我們將開展更大樣本量的前瞻性臨床研究，納入尚未轉移的TNBC 患者，記錄入組時的證型，并長期隨訪。