2010—2020 年基于國家自然科學(xué)基金探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究現(xiàn)狀

武詩雅 周新堯 徐浩東 郭子琳 程增玉 李延婷 唐曉頗

北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院風(fēng)濕病科，北京 100053

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是以多種自身抗體陽性和多器官受累為主要臨床特征的自身免疫性疾病[1]，嚴(yán)重威脅患者健康。本病發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前主流觀點(diǎn)為人體免疫系統(tǒng)異常激活，自身抗原介導(dǎo)的T、B 淋巴細(xì)胞過度活化，進(jìn)而攻擊自身組織[2]。國家自然科學(xué)基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）聚焦基礎(chǔ)、前沿、人才，注重團(tuán)隊創(chuàng)新和學(xué)科交叉，是我國基礎(chǔ)研究的主要支持渠道。因此分析NSFC 中SLE 相關(guān)立項情況，了解其研究熱點(diǎn)和趨勢，探討該疾病研究現(xiàn)狀，為后續(xù)科研工作者深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

登錄NSFC 項目查詢（V2.0 正式版）和LetPub 最新科學(xué)基金查詢系統(tǒng)，“學(xué)科分類”選擇“醫(yī)學(xué)科學(xué)部”“資助類別”分別選擇“面上項目”“青年科學(xué)基金項目”“地區(qū)科學(xué)基金項目”，全面檢索2010—2020 年獲得NSFC 資助的SLE 項目。

1.2 關(guān)鍵詞預(yù)處理

遵循以下原則對關(guān)鍵詞進(jìn)行處理。①剔除：剔除與疾病名稱相關(guān)的詞匯，如“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“狼瘡”“狼瘡性腎炎”“神經(jīng)精神性狼瘡”等。②統(tǒng)一：將同一含義的關(guān)鍵詞統(tǒng)一為多數(shù)研究采用的表達(dá)，英文縮略詞統(tǒng)一為相應(yīng)的中文表述。③合并：將同一研究領(lǐng)域內(nèi)的具體分子物質(zhì)、通用技術(shù)等合并為其上級概念。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Excel 軟件錄入項目代碼、名稱、類別、金額、學(xué)科分類、批準(zhǔn)年度、依托單位、關(guān)鍵詞等信息，剔除重復(fù)數(shù)據(jù)后建立數(shù)據(jù)庫。對各年份項目類別、金額、依托單位、學(xué)科分類及關(guān)鍵詞進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 資助項目概況

2010—2020 年SLE 立項課題共計405 項，資助金額達(dá)15 984 萬元。項目數(shù)整體呈上升趨勢，面上項目與青年科學(xué)基金項目均為186 項（45.93%），地區(qū)科學(xué)基金項目較少（8.15%）。從資助金額看，面上項目占比最大（67.8%）。見表1。

表1 2010—2020 年NSFC 系統(tǒng)性紅斑狼瘡立項項目類型及金額分布

2.2 依托單位

共計87 所。項目數(shù)前5 位的單位分別是上海交通大學(xué)（34 項）、南京大學(xué)（29 項）、浙江中醫(yī)藥大學(xué)（25 項）、安徽醫(yī)科大學(xué)（23 項）、北京大學(xué)（22 項）。見圖2。

圖2 依托單位分布情況（前10 位）

2.3 學(xué)科分布

SLE 立項項目涉及的一級分支學(xué)科較多。項目總數(shù)前三位的一級學(xué)科分別為醫(yī)學(xué)免疫學(xué)、皮膚及其附屬器及泌尿系統(tǒng)。見圖3。

圖3 一級學(xué)科分布情況（項目數(shù)）

2.4 關(guān)鍵詞分布

應(yīng)用BDP 在線數(shù)據(jù)分析軟件（https://me.bdp.cn/），將項目關(guān)鍵詞導(dǎo)入“維度”，以“詞云”形式將結(jié)果可視化。詞頻前5 位的關(guān)鍵詞為：發(fā)病、間充質(zhì)干細(xì)胞、微小RNA、信號通路、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞。見圖4。

圖4 2010-2020 年NSFC 系統(tǒng)性紅斑狼瘡立項項目關(guān)鍵詞詞云圖

3 討論

3.1 資助情況分析

2010—2020 年SLE 立項項目共計405 項，資助金額共計15 984 萬元。自2010 年醫(yī)學(xué)部成為單獨(dú)部門以來[3]，項目總數(shù)和資助金額顯著增長，總體呈上升趨勢。但自2018 年之后有小幅度回落，這與自身免疫性疾病整體資助趨勢[4-6]相符合，一方面表現(xiàn)出SLE是風(fēng)濕免疫領(lǐng)域的熱門資助項目，另一方面提示SLE的研究內(nèi)容及方法需要更多的創(chuàng)新性。在項目總數(shù)上，面上項目與青年科學(xué)基金項目相同，提示NSFC不僅重視高級科學(xué)技術(shù)人員，同樣重視培養(yǎng)青年科學(xué)技術(shù)人員獨(dú)立主持科研項目、進(jìn)行創(chuàng)新研究的能力。

立項項目依托單位類型、地區(qū)分布不均勻。從依托單位類型來看，綜合性院校和西醫(yī)院校更具優(yōu)勢，資助集中于國內(nèi)一流高校。中醫(yī)院校立項課題數(shù)逐年增加，可能與中醫(yī)藥治療SLE 的臨床效果和目前已取得的研究成果相關(guān)。依托單位集中地區(qū)與我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高度重合。綜上表明優(yōu)秀的研究平臺易獲得經(jīng)費(fèi)支持和吸引更多的高水平研究人才。

立項項目呈多學(xué)科分布特點(diǎn)，與該疾病臨床特征相符。免疫機(jī)制、皮膚損害和腎損害是主要研究方向。神經(jīng)精神性狼瘡、兒童狼瘡及狼瘡妊娠方面也有立項，多學(xué)科協(xié)同研究有助于闡明SLE 發(fā)病機(jī)制，全面掌握其發(fā)展趨勢。

3.2 研究熱點(diǎn)

關(guān)鍵詞詞云圖顯示，發(fā)病是頻次最高的關(guān)鍵詞。闡明SLE 的發(fā)病機(jī)制可揭示疾病發(fā)生、發(fā)展的全過程，有助于精確診斷和精準(zhǔn)治療。因此近十年來研究者以發(fā)病機(jī)制為中心，圍繞以下研究熱點(diǎn)展開研究。

3.2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）MSC 是一種具有低免疫原性和強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)能力的成體干細(xì)胞，能通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子β、白細(xì)胞介素-6 等免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)抑制輔助性T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等促炎細(xì)胞的增殖活化[7]，主要來源于骨髓。目前，運(yùn)用異體MSC 移植治療難治性SLE 在臨床上已經(jīng)進(jìn)行了系列攻關(guān)研究[8]，經(jīng)研究結(jié)果表明[9-10]，SLE 患者的MSC 形態(tài)和功能均發(fā)生異常變化，骨髓MSC 生長緩慢，表現(xiàn)出明顯的衰老和凋亡特征，免疫調(diào)節(jié)能力降低。在NSFC 中，圍繞MSC 展開的研究共計41 項，表明MSC 具有較高的研究價值，但其治療SLE 的機(jī)制仍在探索中。

3.2.2 RNA 組學(xué) 非編碼RNA 屬于表觀遺傳修飾，包含微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）等。關(guān)鍵詞詞云圖顯示，miRNA相關(guān)研究排名前三。miRNA 是一類源于內(nèi)源性染色體上的非蛋白編碼的單鏈RNA，能夠與靶mRNA 特異性結(jié)合，使靶mRNA 降解或抑制其翻譯，從而對基因進(jìn)行表達(dá)后轉(zhuǎn)錄調(diào)控[11]。研究表明，miRNA 可影響免疫細(xì)胞活性[12-13]，通過調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá)水平及參與多條信號通路的方式，參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程[14]。全基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SLE 中存在多種miRNA 表達(dá)譜的改變[15]，利用這一點(diǎn)miRNA 可以作為新的疾病診斷標(biāo)志物。在近5 年SLE 資助項目中，lncRNA 和circRNA 逐漸嶄露頭角，可能與IncRNA 具有更復(fù)雜的調(diào)控細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)分子機(jī)制能力及circRNA 的高穩(wěn)定性相關(guān)[16]。

3.2.3 信號通路 自身抗體通過多個“橋梁”介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞過度活化，這個“橋梁”即信號通路。信號通路是指能將細(xì)胞外的分子信號經(jīng)細(xì)胞膜傳入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)通路[17]。目前經(jīng)典的信號通路主要為JAK/STAT、NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、Wnt、Notch。從資助項目來看，涉及信號通路的立項項目共計19 項，常見的信號通路為JAK-STAT、NF-κB 以及PI3K/AKT/mTOR。經(jīng)研究表明，這些通路與SLE 中Ⅰ型干擾素過度激活、Th17/Treg 失衡相關(guān)[18-19]。

3.3 研究趨勢

以臨床問題為研究導(dǎo)向，從臨床到基礎(chǔ)，SLE 得到了前所未有的快速發(fā)展。回顧近十年SLE 立項項目情況及研究熱點(diǎn)，分析其研究趨勢如下：

3.3.1 精準(zhǔn)治療，降低藥物副作用 精準(zhǔn)治療是基于個體化治療，將臨床與基礎(chǔ)完美結(jié)合的治療模式。精準(zhǔn)治療的實現(xiàn)離不開對疾病基因背景、發(fā)病機(jī)制、治療靶點(diǎn)及每位患者疾病情況的全面認(rèn)識[20]。2015 年習(xí)近平總書記指示建立醫(yī)療戰(zhàn)略發(fā)展專家組，并將精準(zhǔn)醫(yī)療列入國家“十三五”戰(zhàn)略規(guī)劃[21]。縱觀SLE 治療藥物的發(fā)展，經(jīng)歷了化學(xué)藥物到生物制劑再到小分子化學(xué)抑制劑的過程[22]，藥物治療靶點(diǎn)特異性更強(qiáng)并且產(chǎn)生的毒副作用更小。北京協(xié)和醫(yī)院于2009 年建立中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組，率先開展全國多中心SLE 情況調(diào)查及研究[23-24]。因此基于國家政策支持和數(shù)據(jù)平臺支撐，SLE 實現(xiàn)精準(zhǔn)治療是一大趨勢。

3.3.2 重視合并癥，改善預(yù)后《2020 年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[1]明確提出SLE 治療原則為早期、個體化治療，最大程度地延緩疾病進(jìn)展，降低器官損害。自2015 年起，SLE 立項項目涉及各系統(tǒng)損傷的研究內(nèi)容逐漸增多，表明SLE 引起的心、腦、皮膚損傷受到研究學(xué)者的重視。在中醫(yī)學(xué)及中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科領(lǐng)域，浙江中醫(yī)藥大學(xué)基于解毒祛瘀滋腎方治療SLE的有效性和安全性[25]，以減少激素副作用、提高患者生活質(zhì)量為研究目的，系統(tǒng)探索解毒祛瘀滋腎方治療SLE 增效減毒的機(jī)制。目前SLE 患者5 年生存率超過90%，已轉(zhuǎn)向慢性、可控性疾病[1]，下一步需要重視合并癥，延長患者的生存時間，改善生活質(zhì)量。

3.4 存在的問題及建議

學(xué)科交叉程度較低。SLE 可累及多個系統(tǒng)，好發(fā)于20～40 歲的育齡期女性。該病的流行病學(xué)特點(diǎn)決定了狼瘡妊娠是臨床不可回避的問題。雖然已研制出能提高疾病緩解率、降低毒副作用的新型治療藥物，但是在妊娠期和哺乳期女性中的安全性和有效性仍待驗證。建議加強(qiáng)學(xué)科交叉，加深交叉程度，加大交叉跨度，通過本門類下眾多學(xué)科之間發(fā)生的交叉，形成綜合知識體系，更加全面地掌握SLE。

研究動物模型單一，基本使用MRL/lpr 小鼠模型。動物模型在探索SLE 發(fā)病機(jī)制、篩選治療藥物中起到重要作用。閻雨等[26]指出，雖然SLE 小鼠模型可以模擬出部分臨床特征，但其表現(xiàn)出的病理癥狀和性別偏向性有所差異。研究者應(yīng)根據(jù)研究目的選擇合適的模型，或嘗試建立新模型。

中醫(yī)藥領(lǐng)域有待提高。SLE 古稱陰陽毒，范永升認(rèn)為其核心病機(jī)為熱毒、腎虛、血瘀[27]，針對核心病機(jī)擬出的解毒祛瘀滋腎方已被證實具有增加療效、減少激素不良反應(yīng)的作用[28]。中醫(yī)重視“以證為主，病癥結(jié)合”的診療思想[29]，SLE 臨床表現(xiàn)多樣化，單一的中藥復(fù)方不能達(dá)到廣泛的臨床療效，因此需要加強(qiáng)各型SLE 療法探索，重視在整體觀念和辨證論治思想指導(dǎo)下中醫(yī)藥作用機(jī)制的研究。

2019 年5 月我國首個國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心正式成立[30]，將極大推進(jìn)我國風(fēng)濕免疫科的建設(shè)，助力風(fēng)濕免疫學(xué)科發(fā)展。SLE 是風(fēng)濕免疫領(lǐng)域兼具代表性和難治性的疾病，基于國家自然科學(xué)基金的支持，加強(qiáng)學(xué)科交叉，提高中醫(yī)藥領(lǐng)域研究，提高自主性與創(chuàng)新性，推動SLE 研究進(jìn)入更深層次的探索。