升降湯合半夏厚樸湯加減治療肝郁脾虛型橋本甲狀腺炎亞臨床甲減的臨床效果

張 宸 李 景 尚菊菊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100010

橋本甲狀腺炎起病隱匿，進(jìn)展緩慢，病程較長，是一種較為常見的以血清中甲狀腺自身抗體高滴度、甲狀腺彌漫性腫大為特征的自身免疫性甲狀腺疾病[1]。橋本甲狀腺炎早期僅甲狀腺自身抗體陽性，后進(jìn)展為亞臨床甲減，最后可發(fā)展成甲狀腺功能減退癥。2010 年我國流行性病學(xué)調(diào)查顯示，亞臨床甲減患病率為16.7%[2]，且持續(xù)抗體的高滴度或促甲狀腺激素水平明顯升高者進(jìn)展更加迅速[3]。目前西醫(yī)是否需要甲狀腺激素替代治療輕度亞臨床甲減的說法并不一致，但在亞臨床甲減期逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能減退趨勢并改善甲狀腺自身免疫狀態(tài)，具有較高的臨床治療意義。而且患者具有較迫切的治療需求，故多尋求中醫(yī)治療。本研究采用升降湯合半夏厚樸湯加減治療橋本甲狀腺炎亞臨床甲減患者在改善甲狀腺功能及抗體的治療中取得較為滿意的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022 年2 月至5 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌門診就診的64 例肝郁脾虛型橋本甲狀腺炎亞臨床甲減患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組32 例。治療組男2 例，女30 例；年齡18～65 歲，平均（41.19±11.96）歲。對照組男4 例，女28 例；年齡18～65 歲，平均（45.43±9.58）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2022BL02-012-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前無本病的中醫(yī)證型規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，故參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]中甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，《中醫(yī)診斷學(xué)》（第3 版）[5]中肝郁脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥狀評分表根據(jù)1994 年6 月國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制訂。主癥：乏力、情緒急躁或低落、便溏或便秘、腹脹。次癥：失眠、納呆、多汗、脈沉弦或滑、舌體胖大邊有齒痕、苔白或白膩。具備以上3 項主癥，2 項次癥即可診斷[6]。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2017 年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[7]及《橋本氏甲狀腺炎中西醫(yī)結(jié)合質(zhì)量控制指標(biāo)體系北京專家共識（2021 版）》[8]，橋本甲狀腺炎亞臨床甲狀腺功能減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）大于正常高值；②游離甲狀腺激素（free tetraodothyronine，F(xiàn)T4）、總甲狀腺激素（total triiodothyronine，TT4）正常；③甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和/或甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）大于正常高值；④彌漫性甲狀腺腫，質(zhì)地較韌，尤伴峽部腫大。具備①～③即可診斷。TSH 正常值范圍：0.56～5.93 mIU/L；TPOAb 正常值范圍：0～9 IU/ml；TGAb 正常值范圍：0～115 IU/ml。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①性別不限；②符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對本研究藥物過敏；②合并心腦血管、肝腎等嚴(yán)重疾病及嚴(yán)重精神類疾病；③妊娠或哺乳期；④亞急性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎、曾接受甲亢相關(guān)治療后或應(yīng)用藥物后引起亞臨床甲狀腺功能減退癥。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①受試者自行退出；②研究者認(rèn)定受試者退出。

1.6 治療方法

對照組給予左甲狀腺素鈉片（德國默克藥業(yè)；生產(chǎn)批號：C10 005787；規(guī)格：50 μg×100 片/盒），每日早餐前1 h 服用25 μg，1 次/d。治療組給予升降湯合半夏厚樸湯加減，具體方藥：黨參20 g、生黃芪15 g、炒白術(shù)15 g、陳皮12 g、厚樸10 g、雞內(nèi)金10 g、生知母15 g、白芍10 g、桂枝10 g、川芎10 g、姜半夏9 g、茯苓15 g、紫蘇葉10 g。1 劑/d，水煎約400 ml，早晚分服各200 ml。療程為4 周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]制訂。顯效：中醫(yī)臨床癥狀消失或明顯改善，癥狀積分減少≥70%；②有效：中醫(yī)臨床癥狀有改善，癥狀積分減少30%～＜70%；③無效：中醫(yī)臨床癥狀無明顯改善，甚或病情加重，癥狀積分減少＜30%。

1.7.2 臨床癥狀積分 比較兩組治療前后的癥狀積分，上述主證與次證，根據(jù)癥狀無、輕、中、重記0、2、4、6 分，總分值越高，代表癥狀越嚴(yán)重[4]。

1.7.3 TSH、TPOAb 和TGAb 水平 采用電化學(xué)發(fā)光法測定TSH、TPOAb 和TGAb。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 樣本脫落情況

治療中對照組脫落4 例，2 例因個人原因放棄治療，2 例因治療效果不理想退出研究，60 例受試者納入研究。

2.2 兩組臨床療效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后臨床癥狀積分比較

治療前，兩組臨床癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。對照組治療前后臨床癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，治療組乏力、失眠、排便異常、情緒煩躁或低落評分較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較[分，M（P25，P75）]

2.4 兩組治療前后TSH、TPOAb 和TGAb 水平比較

治療前，兩組TSH、TPOAb 和TGAb 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組TSH 水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；治療組TPOAb 和TGAb 水平較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后TSH、TPOAb 和TGAb 水平比較[M（P25，P75）]

3 討論

在臨床治療中，輕度亞臨床甲減（TSH＜10 mIU/L）患者，一般不考慮甲狀腺激素替代治療[8]。但由于亞臨床甲減可能引起心血管不良事件或心功能不全、脂代謝紊亂、精神神經(jīng)異常等情況，而接受治療的患者發(fā)生上述事件的風(fēng)險會降低[9]。而且約50%的亞臨床甲減患者在病程后期會出現(xiàn)甲狀腺功能減退的癥狀[10]。由于現(xiàn)代人受情緒、環(huán)境、飲食習(xí)慣的影響，故出現(xiàn)肝郁脾虛證表現(xiàn)，如乏力、排便異常、眠差、情緒不穩(wěn)定等癥狀較為多見。現(xiàn)代醫(yī)家越來越注重從肝脾論治甲狀腺相關(guān)疾病，中醫(yī)藥治療本病時展現(xiàn)一定的優(yōu)勢[11-14]。為預(yù)防未使用左甲狀腺素鈉片替代治療的亞臨床甲減發(fā)展為臨床甲減或引起不良事件，中醫(yī)治療是一個較好的選擇。本研究結(jié)果顯示，治療組TSH 改善程度與西藥相當(dāng)。升降湯為主方疏肝健脾，輔以半夏厚樸湯理氣化痰，在改善乏力、排便、睡眠及情緒情況方面療效較滿意。

升降湯出自張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，其功用為疏肝健脾、理氣和胃[15]，現(xiàn)多用于消化系統(tǒng)疾病[16-19]。半夏厚樸湯出自《金匱要略》，主治痰氣交阻型“梅核氣”，現(xiàn)臨床應(yīng)用廣泛[20]，在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中多用于亞臨床甲減及甲狀腺結(jié)節(jié)的治療[21-23]。組方中黃芪能補氣，兼能升氣；白術(shù)善健脾胃，消痰水；黨參養(yǎng)血生津、補肺脾之氣；陳皮、厚樸加之雞內(nèi)金，消除脾胃中積滯，健運脾胃之氣；桂枝疏肝木之郁、通脾土之壅；川芎為血中氣藥，疏復(fù)肝氣以調(diào)達(dá)舒暢；白芍柔養(yǎng)肝血，使氣機條達(dá)而不過亢，護(hù)其“萌芽之性”[20]；半夏化痰散結(jié)，降逆和胃；厚樸下氣除滿，助半夏散結(jié)降逆；茯苓甘淡滲濕健脾；蘇葉芳香行氣，理肺疏肝。兩方合用治以健脾疏肝、理氣化痰。

另外，橋本甲狀腺炎屬于慢性自身免疫性疾病[24-25]，抗體的異常是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，中藥治療的優(yōu)勢表現(xiàn)在降低抗體滴度、調(diào)節(jié)免疫功能方面[26-27]，或可進(jìn)一步行大樣本及長期隨訪觀察，以期通過調(diào)節(jié)甲狀腺自身免疫延緩甚至逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能異常帶來的不良預(yù)后。