青少年系統性硬化癥合并肺間質病變1例及文獻復習

夏 蓉 郭 潔

(蘇州大學附屬兒童醫院 江蘇 蘇州 215000)

系統性硬化癥(Systemic Sclerosis，SSc)是一種以組織纖維化為特征性表現的復雜多基因性自身免疫性疾病。平均發病年齡在35-50歲，女性多見，25歲之前發病少見，而兒童更為罕見。系統性硬化癥往往起病隱匿，臨床表現不典型，在臨床診療時容易被誤診、漏診及不正確的處理，影響患者預后。目前對于JSSc仍沒有統一的治療方案，處理方法存在較大差異。現報道1例我科收治的JSSc患兒，討論其臨床表現、診斷及治療，并進行相關文獻復習，總結該病的臨床特征、診斷、治療及預后，以提高臨床醫生對該病的認識，現報道如下。

1 臨床資料

1.1患兒女，13歲10月，因“雙手足發涼三年余”于2018年10月12日入住我科。三年前，患兒出現雙手足發涼，伴雙手手指不能伸直，無疼痛、麻木、腫脹，無晨僵，無皮疹，無發熱，無肌肉酸痛，雙手指尖時有蒼白，無花紋，保暖或休息后手指科逐漸變紅，緩解后無不適，無出血，無破潰，無硬結，無蛻皮。近一年來，患兒雙手足發涼、雙手手指不能伸直癥狀較前加重。

該患兒患病以來精神可，飲食、睡眠可，體重無明顯變化，無發熱、咳嗽、嘔吐、腹痛腹瀉等不適癥狀。既往體健，否認“乙肝、結核、麻疹、水痘”等傳染病史及接觸史，無食物及藥物過敏史，無手術及重大外傷史，家族史無特殊。

入院查體：神志清，精神可，雙手指無法伸直，雙足拇外翻畸形，髖關節活動度輕度受限，四肢端皮膚顏色蒼白，無杵狀指及多指畸形，雙下肢無浮腫，無壓痛，雙肘、雙腕、雙膝關節無腫脹，脊柱無畸形，四肢末梢皮溫較低，全身未見皮疹、出血點，頸軟，無抵抗，雙肺呼吸音粗，無啰音，心律齊，心音有利，心前區可及3/6級收縮期雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛。

圖1 JSSc患兒雙手指無法伸直，指端皮膚顏色蒼白；肺部高

輔助檢查：類風濕因子：陰性；自身抗體初篩：抗核抗體、抗Scl-70、抗著絲點抗體、抗PM-ScL、抗U1nRNP/Sm、抗Ro-52均陰性；ANCA：陰性；左手正位片：骨齡相當于14-15歲左右；雙足正側位：雙足諸骨密度減低；腰骶椎正位：未見明顯異常；胸部高分辨CT：兩下肺可見毛玻璃樣影；心臟彩超：二尖瓣輕度狹窄伴中度反流；三尖瓣中度反流；主動脈瓣輕度反流；食道鋇餐造影：上消化道造影未見明顯器質性病變；心血管CTA：未見明顯異常；頭顱MRI：左頂葉局部皮層絮片狀信號影；右手MRI：右手月骨信號異常。

JSSc最常見的臨床表現是雷諾現象、皮膚水腫和硬皮病，該患兒主要臨床表現有：肢端蒼白、發涼，雙手指伸直受限，雙足拇外翻畸形，右足2、3趾關節畸形、僵硬，髖關節活動度輕度受限，雷諾現象，心前區可聞及3/6級收縮期雜音。胸部高分辨CT：兩下肺可見毛玻璃樣影；心臟彩超：二尖瓣輕度狹窄伴中度反流；三尖瓣中度反流；主動脈瓣輕度反流。結合患兒臨床表現，可診斷為JSSc。

1.2治療方法 入院后予甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg靜滴，1次/d，環磷酰胺 0.2g

1次，硝苯地平片5mg口服，3次/d，鹽酸貝那普利5mg口服，1次/d，右旋布

洛芬口服混懸液8ml口服，3次/d，白芍總苷膠囊0.3g口服，3次/d，積雪苷外

涂。治療10d，患兒雙手較前轉暖，握持有利，無活動困難。后定期行環磷酰

胺沖擊治療半年。

2 討論

以“Juvenile Systemic Sclerosis”為關鍵詞在PubMed進行搜索，以“青少年系統性硬化癥”為關鍵詞在中國知網、萬方、維普數據庫進行檢索，檢索2002-2018年國內外關于JSSc的病例報道。納入標準：所有經臨床確診的JSSc的病例報道。排除標準：報道的患者病史不全；在不同期刊或以不同形式重復報道的病例；對其他多家醫院的多例病例進行總結分析的文獻；因不能除外重復報道的情況且無法獲得詳細的臨床資料。共找到滿足條件的英文文獻2篇，收集病例4例，中文文獻2篇，收集病例2例，加上本文所報道的1例，共7例。見表1。

表1 JSSc患兒臨床資料和血清學特征

7例JSSc患兒年齡越大，發病率越高，女性發生率明顯高于男性，首發癥狀多為雷諾現象，實驗室檢查中抗核抗體多為陽性，少數患兒抗SCl-70可為陽性，食道功能障礙在JSSc患兒中多見，少數患兒可有肺纖維化及心臟損傷，腎臟損傷不常見。治療方法上，可口服或靜脈用激素，存在肺纖維化者可行環磷酰胺沖擊治療。

JSSc是一種罕見病，兒童該病的發生率是0.27/100萬[1]，女性發生率高于男性，兩者之比大約為4：1[2]。一個大型的多中心回顧表明平均初發年齡是8.1歲[1]。系統性硬化癥(SSc)是一種血管疾病，表現為不同程度的皮膚及主要器官纖維化以及大、小血管病變[3]。

JSSc主要是根據其臨床表現、相關實驗室檢查來進行診斷，目前沒有明確的診斷標準。有研究表明，70%的JSSc患者以雷諾現象為首發表現，其中10%的患者可并發指尖潰瘍、壞死，第二常見癥狀是皮膚硬化；另外10%的患者在發病時可出現甲襞微循環的改變[2]。JSSc經典的特異性抗體如抗拓撲異構酶1(Type I topoisomerase，Scl-70)抗體、抗著絲點(anti-centromere，CENP)抗體、抗RNA聚合酶(anti-RNA polymerase，RNAP)抗體已經廣泛應用于其診斷分型和預后判斷中，但對于JSSc致病機制的研究仍在不斷拓展和深入。有研究表明，一些功能性抗體靶向于SSc重要致病環節，如抗血管緊張素Ⅱ-1型受體(Anti-angiotensin Ⅱ-1 receptor，AT1R)和內皮素1受體(Endothelin 1 receptor，ETAR)抗體，抗血小板源性生長因子受體(Anti-platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)抗體；而新發現的SSc自身抗體，如抗干擾素誘導基因16(anti-interferon inducible gene 16，IFI16)抗體、抗RuvBL1和RuvBL2抗體、抗真核起始因子-2B(anti-eukaryotic initiation factor 2B，eIF-2B)抗體，與SSc特定臨床表型相關，有望成為治療SSc的方向[4]。

SSc可導致多器官纖維化，而肺間質病變是其最嚴重的并發癥。肺部受累是JSSc患兒死亡的主要原因，其初期可無明顯癥狀，及早查高分辨CT有助于早期診斷，并可及時干預，改善患兒的近遠期預后。目前SSc合并肺纖維化并無統一的治療方案，但對于存在肺纖維化的SSc患者主張早期使用免疫抑制劑或激素治療[5]。在一個多中心大安慰劑對照試驗表明每日口服環磷酰胺一年，可有效穩定SSc病情的進展[6]，并改善預后。但長期的免疫抑制劑治療帶來的毒副反應，如感染、生長發育落后、缺血性骨壞死等，使其生活質量下降。因此，需要尋找更加安全的、有效的治療方法。有研究表明，在SSc模型組小鼠肺組織中，通過上調轉化生長因子-β(transforming growth factor，TGF-β)可能誘導肺纖維化[7]。鑒于TGF-β在肺纖維化的進展中起著核心作用，阻斷TGF-β可能是潛在的治療方案。亦有研究表明，SSc患者皮損組織、體外培養的SSc成纖維細胞及硬皮病動物模型均表現為TGF-β1、TGF-β受體、Smad2/3表達上調和Smad7的明顯不足[8]。Hizal等[9]及Brown等[10]發現，低LL-37水平可能導致肺中血管生成和上皮增生，最終引起肺纖維化。Bhattacharyya等[11]證實在SSc患者皮膚和肺活檢標本和原代皮膚成纖維細胞中Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)表達增加，潛在的TLR4內源性配體的組織染色也增加。這些研究提示JSSc患者發生肺纖維化的可能危險因素，在這些領域的進一步研究有利于為JSSc合并肺間質病變的診療提高最新臨床思路，尋找新的治療靶點。

JSSc患兒早期臨床癥狀不典型，易漏診、誤診，需尋找特異性指標進行早期診斷，合并肺間質病變需早期診斷，及早干預，改善患兒的近遠期預后，對于JSSc合并肺間質病變發病機制的研究為其治療提供了新靶點，促進了新藥的研發，關注疾病進展涉及的多條信號通路間的相互聯系，采取針對不同部位和不同靶點多種藥物的聯合治療，可能是未來抗JSSc合并肺纖維化治療的方向。