桃紅四物湯抗膠質瘤的研究進展

黃瑾翔 周曉蓉 許魯寧

(1 第二軍醫大學上海長征醫院 上海 200003 2 福建醫科大學附屬三明第一醫院 福建 三明 365001)

膠質瘤是一種起源于神經膠質細胞的惡性腫瘤。膠質瘤的發病率占中樞神經系統腫瘤所有惡性腫瘤的40%，具有高度的侵襲性和浸潤性[1]。患者五年生存率<10%。目前膠質瘤的主要治療方式主要是以手術、放化療為主，但是總體的療效還是不樂觀。在中醫上，膠質瘤作為腦瘤的一種，在歷代中醫文獻上并未見記載，但其可歸屬于“頭痛”、“癇癥”、“眩暈”、“厥逆”等范疇。目前，中醫藥治療膠質瘤基本趨向于祛邪與扶正、辨病與辯證相結合，重視病期與分階段治療的方法。

桃紅四物湯在中醫發展史上應用非常廣泛。元代王好古《醫壘元戎》擬方四物湯((當歸、川芎、白芍、熟地黃)加桃仁、紅花，亦稱之為加味四物湯。用于治療內有瘀血或血瘀腰痛。清代吳謙《醫宗金鑒》將加味四物湯更名為桃紅四物湯。全方中化瘀生新是較為顯著的特點，有養血行氣止痛、祛瘀活血的雙重功效[2,3]。現代藥理學表明，桃紅四物湯具有降血脂、擴血管、抗炎、抗氧化、神經保護、抗突變和抗射線損傷等多方面作用[4]。在抗腫瘤方面，已有研究報道桃紅四物湯可減少腫瘤血管及淋巴管生成，改善局部癌組織的微環境和微循環，從而起到一定的抗腫瘤療效。目前，已有學者發現桃紅四物湯具有抗膠質瘤作用。隨著研究的深入，對桃紅四物湯抗膠質瘤的作用及機制逐漸得到認識，本文擬從桃紅四物湯在抗膠質瘤中的應用和桃紅四物湯主要單味成分在膠質瘤的治療作用進行論述。

1 桃紅四物湯在抗膠質瘤中的應用

趙曉平[5]在治療膠質瘤時以“培元、惑痰、通瘀”的診療思路將膠質瘤分為多型，在治療時常豁痰和化瘀并用。研究表明痰瘀互結者常常伴隨著微循環環境障礙、毛細血管改變以及血液流學改變等狀態，為瘀痰致病提供了現代醫學理論基礎。趙小平提出舌質紫黯、脈弦澀者，治致必兼瘀，治療時除了常規的使用桃仁、紅花、川芎活血化瘀外，同時可加味活血化瘀之蟲類藥以增其效。黃良文[6]的研究表明活血化瘀類處方桃紅四物湯具有抑制膠質瘤干細胞的侵襲擴增作用，其機制與抑制CXCR4的生成有關。

2 桃紅四物湯主要單味成分在膠質瘤的治療作用

桃紅四物湯中君藥為桃仁和紅花，可以活血化瘀和活血行氣；臣藥為當歸和川芎，可以助君藥活血通絡、祛風止疼。佐藥為赤芍和熟地黃，能夠滋陰補血，同時具有抑制各藥過辛過燥的功效[7]。韓家密[8]研究加味桂芝烏苓湯對膠質瘤的作用，加味藥材為桃仁和紅花，二者立法在于“久病入絡”、“久病必瘀”的學術觀點，兩藥疏通經絡，促進諸藥的運行。

2.1 紅花 在《草本匯言》中將紅花描述為“破血行血、和血調血之藥”，活血作用極強。李時珍在《本草綱目》中將其描述為：“能行男子血脈，通女子經水。多則行血，少則養血”[9]。羥基紅花黃色素A是紅花抗腫瘤作用的主要成分，多項研宄表明羥基紅花黃色素A對人體多個部位的腫瘤都具有抗腫瘤活性。袁玉梅等亦發現羥基紅花黃色素A具有抑制U251細胞的增殖、遷移、侵襲的作用，并且該作用可能與下調MMP-2和MMP-9兩種蛋白有關[10]。

2.2 桃仁 桃仁在本方中有活血祛瘀的功效，《本經逢源》記載其為“血瘀血閉之專藥”，同時具有生血活絡的作用[11]。有研究表明桃仁中的苦杏仁苷成分很不穩定，易水解生成苯甲醛和氫氰酸，二者具有止疼作用，對癌癥晚期的患者研究發現苦杏仁苷確實能夠緩解癌癥疼痛和改善癥狀的作用[12]。

2.3川芎 川芎具有活血行氣、祛風止痛的功效。有研究發現川芎可以直接透過血腦屏障，低濃度的川芎對多種化療藥有增敏作用，可增強化療藥殺傷腫瘤細胞的作用[13]。Chen等[14]研究發現，川芎嗪(TMP)具有抑制關鍵趨化因子CXCR4的表達，保護腦神經細胞，抑制膠質瘤的作用。通過膠質瘤-神經元共培養系統，進一步證實了TMP在抑制膠質瘤細胞和保護腦神經細胞方面的活性。吳海霞等[15]研究發現川芎揮發油聯合替莫唑胺后大鼠腫瘤體積顯著減小，可能與其下調P-gp蛋白的表達有關，從而發揮協同抗膠質瘤的作用。

2.4當歸 當歸具有補血活血、調經止痛、潤腸通便的功效。有研究報道當歸多糖(Aps)可顯著抑制U251細胞生長、增殖，誘導其凋亡。Aps可有效抑制細胞調節因子(如cycdlins B、cycdlins D1、cycdlins E)和Bcl-2的表達，促進Bax和裂解的胱天蛋白酶3表達增加，抑制TGF-β信號通路以及刺激E-鈣-粘蛋白的表達，進而抑制細胞生長，發揮抗膠質瘤作用[16]。

2.5 白芍 白芍具有養血調經、斂陰止汗、柔肝止痛等功效，其化學成分芍藥苷可以通過直接靶向到TLR4進一步調節TLR4/triad3A依賴從而導致TLR4蛋白降解。同時，其也可以通過靶向轉運蛋白18kDa進一步抑制膠質瘤細胞生長增殖進而發揮抗腫瘤作用[17,18]。

小結

目前，中醫藥在腦膠質瘤綜合治療中的作用已越來越得到重視，對比單純西醫治療，中醫藥在穩定病灶，改善癥狀，防治復發，提高生活質量以及延長患者生存期方面顯示出明顯的療效和優勢。桃紅四物湯中桃仁苦降導下，紅花辛散溫通，二者相須為用是強勁的破血之品；熟地黃、當歸甘溫柔潤，白芍斂陰益營柔肝，三者共為補血調血之要藥；川芎辛散溫通，既入血分又入氣分，能行血中之氣[2]。中醫認為膠質瘤屬于“本虛標實”之證，病位于腦，肝腎脾相關，腎腦兩虛即為本虛，肝陽熾盛及痰淤則為標實，其重要病機為“氣虛染毒以致淤”[8]。桃紅四物湯的活血祛瘀、扶正祛邪與之病癥相符。且患者長期化療時會產生一定的毒副反應，如胃腸道反應、脫發、骨髓抑制等，桃紅四物湯方中桃仁和當歸能夠有效改善患者的胃腸道功能，減少胃腸道反應的發生。而熟地黃和白芍能夠有效調節進行免疫調節，改善骨髓造血功能，減少白細胞和血小板的減少，提高患者的免疫功能[19]。

綜上所述，桃紅四物湯配方合理，可作為膠質瘤放化療的輔助治療藥物，起到對放化療藥物的增效增敏作用。且能夠減少膠質瘤患者長期放化療的不良反應，有效改善膠質瘤患者的生存質量。