替羅非班治療進展性卒中致嚴重血小板減少1例

王靜靜 周玉蘭 畢玉華

(威海市中心醫院 山東 威海 264400)

臨床資料：患者女性，69歲，因左側肢體活動不靈3小時于2021-06-03入院，既往腦梗死、腦出血病史10年，自訴未遺留明顯后遺癥，否認高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤病史，否認特發性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、自身免疫性疾病等病史，否認吸煙飲酒史，否認食物藥物過敏史，否認高血壓、糖尿病、腦血管病等家族史。入院查體：T36.4℃ P80次/分 R20次/分 BP 左側161/94mmHg 右側172/98mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝腎區無叩擊痛。神經系統查體：意識清，精神一般，言語流利，智能正常，左側中樞性面舌癱，余顱神經陰性，左側肢體肌力5-級，右側肢體肌力正常，四肢肌張力正常，感覺、共濟查體未見異常，雙側病理征未引出，頸軟，克氏征、布氏征陰性。入院前頭顱CT提示右側頂枕葉軟化灶，腦白質疏松。入院診斷：急性腦梗死 高血壓病2級(極高危) 陳舊性腦出血 陳舊性腦梗死。患者發病在4.5小時內，但既往腦出血病史，屬于靜脈溶栓禁忌，予以阿司匹林腸溶片100mg、氫氯吡格雷75mg抗血小板聚集、阿托他汀鈣片20mg調脂等治療。入院后完善相關檢查，頭顱MR示右側放射冠區腔隙性新鮮梗死灶，右側枕葉、腦干、胼胝體腦軟化灶，腦白質疏松，左側小腦陳舊出血灶，腦動脈硬化。2021-06-04 血常規：血小板 180*10^9/L，白細胞 5.7*10^9/L，血紅蛋白136g/L，血凝常規六項：正常。尿常規、大便常規、肝功、電解質、血糖、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白、感染性疾病篩查未見異常。腎功能：腎小球濾過率66ml/min。血脂：總膽固醇 5.4mmol/L，低密度膽固醇 3.84mmolL。2021-06-05患者病情進展加重，神經系統查體：意識清，言語笨拙，左側肢體肌力3級，左側共濟不合作，余查體同前。根據專家共識及部分研究推薦予以停用阿司匹林腸溶片、氫氯吡格雷片，改用鹽酸替羅非班注射液(欣維寧5mg/100ml，遠大制藥生產)0.4ug/(kg.min)靜脈注射30min，繼之0.1ug/(kg.min)持續泵入，并聯系康復醫學科予以康復治療。06-07患者行普通針刺后出現左下頜腫脹，局部瘀斑，予以完善局部軟組織超聲提示左側頜下軟組織內回聲不均，脂肪層較對側增厚，急查血常規：血小板13*10^9/L，血凝常規未見異常，肝功、生化未見異常，立即停用替羅非班。患者無牙齦、鼻腔出血等其他部位出血傾向，聯系血液科會診考慮藥物性血小板減少，建議停用替羅非班動態復查血常規。06-08血常規：血小板44*10^9/L，06-09血常規67*10^9/L，06-10血常規：血小板101*10^9/L。患者血小板恢復正常后予以氫氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀調脂等治療，出院前復查血小板計數正常(214*10^9/L)，肝腎功無異常。

討論：鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體，鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結合，因而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集，發揮抗血小板聚集作用，是目前抗血小板聚集作用最快、選擇性最高的抑制劑。替羅非班常見不良反應包括出血及血小板減少，臨床上將血小板<100*10^9/L或較用藥前下降50%以上定義為血小板減少癥。目前替羅非班導致血小板減少的機制尚不明確，認為自身免疫反應可能是其重要原因。在RESTOR和PRISM-PLUS研究中替羅非班導致血小板減少發生率分別為1.1%[1]和1.9%[2]。其中發生嚴重血小板減少分別占0.2%和0.5%。替羅非班引起的血小板減少癥與一般的藥物相關免疫性血小板減少癥不同，通常患者在暴露后數小時即可出現，一旦發現血小板減少及時停用替羅非班輸注，血小板可在2-5 天內恢復正常[3]；也可適當輸注血小板。如果出現嚴重血小板減少癥，可以應用激素或者靜脈人免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)進行治療。此外，有研究分析提出了與替羅非班相關血小板減少癥的五個相對獨立預測因素：1.年齡≥65 歲；2.白細胞≥12×10^9/L；3.糖尿病；4.充血性心力衰竭；5.慢性腎病[4]。

進展性腦梗死在臨床中較為常見，該病的特點主要有進展快、病情危重、病死率和致殘率高等特點，給家庭和社會帶來嚴重負擔。此類患者易受多種因素影響錯失溶栓的最佳時機，加重患者病情，嚴重減弱其生活質量和預后質量[5]。進展性腦卒中目前尚無統一的概念和診斷標準，其中涉及的概念包括進展性卒中、卒中進展、早期神經系統功能惡化、早期復發缺血性卒中等，區別在于進展時間窗及病情進展嚴重度的界定。目前較為認可的是2004年歐洲PS工作組(EPSS)提出的診斷標準，認為發病7d內斯堪的納維亞卒中評分(SSS)在意識水平、上下肢活動、眼球活動連續評分下降≥3分為進展性卒中。研究發現進展性腦梗死應用替羅非班進行治療的臨床效果較顯著，可有效改善神經功能缺損[6]。

本例患者診斷進展性卒中后，停用阿司匹林、氫氯吡格雷，改用替羅非班抗血小板聚集，約48小時后出現血小板嚴重下降，停用替羅非班后血小板逐漸升高，大約3天完全恢復正常。患者既往否認血液系統疾病病史，入院完善血常規、血凝常規、肝腎功能正常，外周血涂片未見血小板堆集現象，故考慮血小板減少為藥物所致。該患者當時曾應用3種可能導致血小板減少的藥物：阿司匹林腸溶片、氫氯吡格雷、替羅非班。該患者在發病時間上與阿司匹林腸溶片、氯吡格雷致血小板減少特點不符，患者開始服用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷后次日查血小板正常，且患者第2次加用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷后血小板無減少，故不考慮阿司匹林腸溶片、氯吡格雷引起的血小板減少，考慮本例患者為替羅非班所致的藥物性血小板減少。

目前替羅非班已廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及經皮冠狀動脈介入治療，國內外均積累了豐富的臨床研究證據。近年來替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管病方面得到專家共識推薦，在神經內科的應用也逐漸增多，而目前應用替羅非班治療腦梗死發生血小板減少報道案例較少，可能與檢測血常規不及時及停用替羅非班后血小板很快恢復正常有關。通過本病例，希望大家在臨床應用替羅非班時需注意：1.動態監測血小板計數(如用藥前、用藥后2-6小時及24小時)；2.如應用替羅非班后出現血小板減少，停用替羅非班后血小板可能逐漸恢復正常，期間應用免疫抑制劑或輸血小板可能并非必要措施；3.對于年齡年齡≥65 歲、白細胞≥12×10^9/L、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎病患者應用替羅非班更要謹慎。