腎素-血管緊張素系統抑制劑治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

徐清揚 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)現已成為慢性肝病的主要病因，累及全球大約1/4的成人[1]，可進展為肝硬化、肝細胞癌(HCC)及肝功能失代償，嚴重危害人類健康，已造成全球極大的疾病負擔。NAFLD/NASH的發生、發展與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征密切相關[2]。由于其復雜的發病機制，目前有效治療仍依賴生活方式的干預，尚無特效藥物獲批用于NAFLD的治療[3]。

腎素-血管緊張素系統(RAS)是體內調節血管內容量和電解質平衡的重要調節體系，目前有研究顯示其在NAFLD的發生、發展中也起至關重要作用，而血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)可減緩NAFLD的病程進展，預防脂肪肝相關肝硬化、HCC及其并發癥[4-5]。

一、RAS在NAFLD及其進展中的作用機制

腎素-血管緊張素系統(RAS)是心血管和腎臟系統的主要調節系統，腎素在血管緊張素酶抑制劑(ACE)的作用下生成血管緊張素-2(Ang Ⅱ)。研究表明，全身多數器官組織也存在局部RAS及其活性產物[6]。肝臟中肝肌纖維細胞(HMS)就存在局部RAS。在肝纖維化過程中，肝星狀細胞(HSC)在促炎癥細胞因子的作用下被激活，并轉變為HMS，其局部RAS系統激活后，不斷產生Ang Ⅱ，以自分泌的方式發揮作用，抑制胰島素受體磷酸化過程降低胰島素敏感性；上調促炎癥細胞因子白介素-1和6的合成以及轉錄因子kappa B(NF-κB)的表達而發揮促炎作用；同時通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/AKT)及絲裂原蛋白活化激酶(MAPK)途徑生成大量氧自由基介導肝臟損傷；上調金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1 )mRNA的表達，增加細胞外基質中膠原和蛋白在肝臟的沉積等[7-8]。

二、ACEIs和ARBs改善NAFLD/NASH的機制

ACEIs和ARBs統稱腎素-血管緊張素系統抑制劑，這類藥物通過抑制血管收縮和鈉潴留控制血壓，是目前治療高血壓病的一線藥物，可提高對弱勢人群的心血管保護[9]。利用NASH和其他肝臟疾病的動物模型研究顯示，ACEI 和 ARB 治療可以關閉這種促肝纖維化生成狀態，從而導致肝纖維化的消退[10-12]。

ACEIs和ARBs可減輕肝纖維化模型動物的肝脂肪變性，并抑制肝小葉炎癥和肝纖維化的發展，這可能與ACEIs和ARB降低氧化應激和HSC活化，下調促炎和促纖維化細胞因子，抑制生長因子和TIMP-1，增加血液循環中脂聯素水平，以及肝臟中巨噬細胞浸潤的減少有關[10-12]。此外，ACEIs和ARBs也是癌癥化學預防的重要候選藥物，可能的作用機制包括抗炎和免疫調節(NF -κB抑制)、抗血管生成和抗纖維化活性，這些大部分也是NASH、肝纖維化和肝硬化發病機制的關鍵途徑[13]。在動物模型中，RAS抑制劑可降低HCC的腫瘤負荷，抑制肝纖維化，從而促進HCC的消退，并恢復正常的肝臟組織學[10]。

三、ACEIs和ARBs用于改善NAFLD的研究現狀

在一項經肝活檢證實的NAFLD患者的橫斷面研究中，使用 ACEIs或ARBs治療高血壓病與肝纖維化程度呈負相關(OR：0.37；95%CI：0.21～0.65；P=0.001)[14]。一些小型的初步研究證實，ACEIs和ARBs可以改善血轉氨酶、胰島素抵抗和肝臟組織學特征[4-5]。在一項納入糖尿病和NAFLD患者的大型隊列研究(n=50 695)中，使用胰島素增加了晚期肝纖維化的風險(通過無創的簡單血清標記物評估)(OR：1.36；P<0.001 )，而使用ARB和貝特類藥物可降低肝纖維化風險(ORs分別為0.94和0.90；P<0.05)[15]。先前的一些研究已經報道了ACEIs可能會降低HCC的發病率和死亡率。一項對153例接受射頻消融術的HCC患者的研究發現，接受ARBs和ACEIs治療的患者的總生存期顯著改善，同時接受ARBs治療的患者HCC復發的中位時間顯著延長[16]。Yoshiji等[17]對HCC患者進行的兩項臨床試驗表明，ACEI聯合維生素K2或支鏈氨基酸治療可降低治療后HCC的累積復發率。

在最近的一項對NAFLD患者的回顧性隊列研究中，Zhang等[18]報道ACEIs和ARBs治療對肝臟相關事件(LREs，肝癌和肝硬化并發癥的復合終點)發生風險的影響。該研究分析了12 327例 NAFLD患者[平均年齡(54.2±14.7)歲；6 163例男性(50.0%)]；6805例接受了ACEIs治療，2877例接受了ARBs治療。發現ACEIs治療與較低的LREs風險相關(加權亞危險比[SHR]：0.48；95%CI：0.35-0.66；P<0.001)，肝癌(加權SHR：0.46；95%CI：0.28-0.75；P=0.002)，肝硬化并發癥(加權SHR：0.42；95%CI，0.27-0.66；P<0.001)，而ARB則與之無關。在亞組分析中，ACEIs治療與慢性腎病(CKD)患者的LREs降低相關(CKD患者加權SHR：0.74；95%CI:0.52-0.96；P=0.036；無CKD患者加權SHR:0.15；95%CI：0.07-0.33；P<0.001)。該研究表明在NAFLD患者中，ACEI治療與LREs風險降低相關，尤其是在合并CKD的患者中。

雖然目前推薦ACEIs作為 NAFLD/NASH的一級預防用藥尚為時過早，但Zhang等[18]研究發現ACEI對NAFLD/NASH潛在治療機制的改善，為進一步的基礎和臨床/轉化研究，尤其是關于ACEIs對肝病并發癥特別是肝硬化和 HCC 影響的隨機對照試驗提供了依據。關于NAFLD 的研究設計、ACEIs使用分層的需求以及當 ACEIs與其他抗代謝療法聯合用于代謝綜合征并發癥的“雞尾酒”治療時可能產生的協同效應等問題都值得進一步研究。ACEI治療的目標劑量和治療持續時間對NAFLD相關肝纖維化和HCC的影響也是目前研究的熱點方向。

四、總結和展望

目前的研究雖然已較深入探討了 ACEIs和ARBs在NAFLD中的潛在作用，但是揭示NAFLD/NASH 的復雜性并確定適合長期使用的安全、具有成本效益的治療方法，仍需更多的臨床研究探討。是否可以將 ACEIs和 ARBs 廣泛用于治療 NAFLD/NASH 是一個值得探討的問題。目前ACEIs或ARBs對NAFLD患者影響的大部分數據來自回顧性研究、小樣本前瞻性研究和對臨床試驗的事后分析[15-18]。因此，需要更多和更大的隨機臨床試驗研究來直接評估ACEIs和ARBs對NAFLD患者的有效性。

ACEIs和ARBs是預防和治療心血管疾病、高血壓病、糖尿病并發癥和某些慢性腎臟疾病的基石，可直接或間接地改善NAFLD患者的常見共病，并通過治療代謝綜合征終末器官損傷的共同致病驅動因素，改善NAFLD/NASH患者的預后。ACEIs和ARBs價格低廉，并且具有極好的安全性，其對HCC、肝硬化并發癥等不良結局的潛在獲益，加上血液循環和肝臟局部RAS在NAFLD和NASH發病機制中的作用，使其在NAFLD治療領域存在較大潛力。目前將ACEIs和ARBs用于改善NAFLD仍存在一些爭議，如ACEI的使用會導致疾病自然史的差異，大型隨機臨床試驗中不可預測的安慰劑有效性，以及如何設計NAFLD/NASH新興療法的實驗方案。此外，ACEIs與其他藥物，如改善胰島素敏感性(胰高血糖素樣肽1受體激動劑、二甲雙胍、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑)、降低血脂(如他汀類藥物)，在新研制的抗肝脂肪變性、抗炎和/或抗纖維化療法聯合治療NASH中的潛在協同作用有待進一步的研究報道[19]。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。