妊娠期自身免疫性肝炎的診治與管理策略

王倩怡 尤紅

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因未明、以自身免疫反應為基礎的慢性肝臟炎癥性疾病，以血清轉氨酶、免疫球蛋白G水平升高，多種自身抗體陽性，肝組織出現中、重度界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤為主要特征[1]。糖皮質激素和(或)免疫抑制劑是國內外指南推薦的標準療法[1-3]，且多數患者應答良好，但絕大多數需要長期接受治療。該病主要發生在女性，男女比例約為1∶4，相當一部分患者處于生育年齡，這就使得AIH合并妊娠成為肝病科及產科醫生共同面臨的臨床問題。AIH并非妊娠的禁忌證，但是妊娠時機的選擇是影響妊娠結局的重要因素之一；孕期人體免疫系統發生特殊變化，AIH與妊娠相互影響；免疫抑制治療方案的調整需要同時考慮孕婦及胎兒的安全性；合并肝硬化或其他自身免疫性肝病的患者需要得到更多關注；這些都是臨床醫生面臨的挑戰。本文結合國內外文獻，就妊娠合并自身免疫性肝炎的診治與管理策略進行綜述。

一、AIH與妊娠的相互影響

AIH的病因尚不完全清楚，普遍認為易感個體在一種或多種環境因素觸發下，導致機體免疫耐受破壞，出現異常免疫反應，進而導致肝臟損傷及疾病進展。HLA等位基因和T細胞調節缺陷是兩個重要因素[4]。妊娠期免疫系統的變化影響AIH的病程。雌、孕激素水平明顯增加，可以促進Th0細胞向Th2和Treg細胞分化，抑制Th1和Th17(IL-6、IL-17、IL-23)相關的細胞因子，使得TGFβ、IL-4、IL-10等抗炎因子水平升高，IL-2、IL-12、TNFα等促炎因子水平下降，對維持妊娠期免疫耐受起重要作用[5]。既往認為上述變化使得妊娠期母體自身免疫性肝炎處于“相對靜止”狀態，更容易獲得生化應答(BR)，甚至可以減少免疫抑制藥物的劑量。而產后隨著雌、孕激素水平下降，疾病可能再次加重，生化應答喪失(LOBR)發生率較妊娠期明顯升高[6]。但近年來發現，仍有少部分AIH患者在妊娠期出現LOBR。此外，妊娠期還可出現新發AIH，提示妊娠期母體免疫系統的變化是較為復雜的。

既往研究認為，由于肝功能受損、合并肝硬化、內分泌系統功能紊亂等因素，AIH患者易出現不良妊娠結局。近年研究顯示，患有AIH的女性懷孕后出現妊娠期糖尿病、早產和低出生體重兒的風險有所增加，但先兆子癇、胎兒先天畸形發生率、新生兒死亡率均未增加，合并肝硬化并未增加早產的風險[7- 8]。多數AIH患者經過充分準備及密切監測，能夠安全度過妊娠期。

二、AIH患者妊娠前的準備

(一)適時避孕 母體的健康狀態是決定妊娠結局的重要因素。因此，對于患有包括AIH在內的慢性肝病的婦女，如計劃懷孕，首先應接受肝病及產科專家的孕前咨詢及評估，將慢性肝病控制在最穩定狀態，達到BR至少1年以上。在此之前，建議采取避孕措施。同時在孕前3個月開始口服葉酸400 μg/d直至孕早期結束，以預防胎兒神經管畸形。

目前尚缺乏AIH患者避孕藥具應用的相關數據。根據疾病控制和預防中心(CDC)及美國肝病學會(AASLD)關于肝硬化患者避孕方式選擇的相關指南[9-10]，代償期肝硬化患者可接受所有避孕方法，包括宮內節育器(IUD)和激素類避孕藥。而失代償期肝硬化患者，應避免使用復方口服避孕藥；其中CDC指南建議，銅宮內節育器是失代償期肝硬化患者的最佳選擇，而AASLD指南則與之不同，建議單純孕激素避孕方案也可考慮選擇。長效醋酸甲羥孕酮由于降低雌激素水平，長期使用可造成骨密度降低甚至嚴重骨質疏松。因此美國FDA已就此發出警告。對于慢性肝病、肝硬化特別是需要長期服用糖皮質激素的患者，應避免使用[11]。

(二)AIH肝硬化患者的妊娠前評估 對于合并肝硬化的AIH患者，妊娠前可通過多種無創評分系統進行妊娠風險的評估，包括終末期肝病(MELD)評分、白蛋白-膽紅素指數(ALBI)和天冬氨酸轉氨酶與血小板比率指數(PRI)等。妊娠前MELD評分高于10分可預測妊娠期發生肝功能失代償(敏感性、特異性均為83%)，而低于6分則提示妊娠較為安全[12]。妊娠前ALBI和APRI評分分別可用于預測活產率和早產率(P<0.001)[13]。

妊娠前對門靜脈高壓程度進行評估、對并發癥特別是食管-胃靜脈曲張破裂出血進行預防，對于順利度過孕產期至關重要。合并肝硬化的AIH女性應在受孕前或孕中期接受內鏡檢查評估食管-胃靜脈曲張程度，根據情況選擇β受體阻滯劑或內鏡下套扎治療等進行預防[9, 14]。普萘洛爾具有半衰期短、母乳中排泄量少等特點，已被證實在妊娠和哺乳期具有良好的安全性[9]。

由于肝臟合成功能受損、營養不良及下丘腦-垂體軸功能障礙等，慢性肝病/肝硬化患者常伴生育能力下降，易出現閉經、不孕等。因此，計劃妊娠前應對該類患者的營養狀況、內分泌功能進行評估和調整。隨著輔助生殖技術的進步，AIH肝硬化患者的生育意愿及成功率也明顯提高。一項回顧性研究顯示，包含13例AIH患者在內的42例慢性肝病女性因不孕癥接受體外受精，75%成功懷孕[15]。但在此過程中，需對肝酶水平及卵巢過度刺激綜合征的發生進行密切監測。

三、AIH患者妊娠期的管理

(一)疾病控制穩定的AIH患者妊娠期治療方案 糖皮質激素聯合硫唑嘌呤(AZA)是目前國內外各大指南推薦的治療AIH的首選方案。對于妊娠前已診斷并接受免疫抑制治療且疾病控制良好的患者，由于持續治療控制AIH的獲益明顯大于藥物對母嬰的潛在風險，故建議孕期繼續上述方案治療[1]。

糖皮質激素雖屬于妊娠C類藥物，但已有多項證據表明,服用該類藥物致胎兒畸形的風險較低[16]。Bandoli等[17]對近期發表的相關文獻進行回顧，發現妊娠期服用糖皮質激素并未明顯增加唇腭裂缺陷或其他重大不良事件的發生風險。但由于糖皮質激素有增高血壓、血糖等不良反應，有研究表明還會增加先兆子癇的發生率，故孕期應密切監測[17]。對于不良反應嚴重且無肝硬化者，有個案報道布地奈德可較安全地作為妊娠期AIH治療方案[18]。

AZA同屬妊娠C類藥物。既往動物實驗表明，超治療劑量和非口服給藥途徑(如腹腔或皮下給藥)與胎兒腭裂、骨骼異常和骨髓抑制相關，故妊娠期應謹慎使用[19]。近年來，越來越多的證據顯示妊娠期應用AZA是安全的。來自炎癥性腸病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的研究表明，妊娠期使用AZA可能會增加早產的風險，但并未增加先天畸形及低出生體重兒的風險[20-21]。最新的AIH診療指南均推薦繼續應用AZA控制疾病。需要注意的是，妊娠期由于激素水平變化，可能影響AZA血藥濃度，有條件應監測并給予個體化調整[22]。

針對產后AIH患者，雖然上述兩種藥物在母乳中可少量檢測到，但目前研究顯示服藥期間哺乳對嬰兒未造成明顯影響，建議服藥與授乳之間間隔4 h[23]。

(二)圍產期發生LOBR患者的治療策略 懷孕前未獲得BR或獲得BR不足1年的患者妊娠期發生LOBR的風險明顯增加。來自小樣本、單中心的觀察性研究顯示，妊娠期LOBR多數與自行停用糖皮質激素或AZA有關，增加糖皮質激素劑量后，仍能有效控制病情，但個別患者出現暴發性肝衰竭導致死亡[6]。因此強調妊娠期仍需繼續足量免疫抑制治療、控制疾病穩定的重要性。

如前所述，產后激素水平變化導致發生LOBR的風險大大增加。多項研究表明，產后LOBR的發生率波動于12%～86%，顯著高于妊娠期[23]。停藥仍是重要危險因素。AIH的臨床分型可能也是影響因素，2型AIH似乎更易發生產后LOBR，但需更多的證據來驗證[6]。

(三)難治性AIH患者的妊娠期管理 在診斷“難治性AIH”前，首先需再次確定AIH診斷是否準確，特別是組織學證據是否充足。其次需對患者的治療依從性進行評估。對AZA不耐受者可換用巰基嘌呤。確屬對標準療法應答不佳者，可考慮二線或三線治療。無論選擇何種替代方案，均需要仔細權衡利弊，盡量在妊娠前做好治療方案的調整，以最大程度降低對母嬰的不良影響。

1. 嗎替麥考酚酯(MMF)：MMF是AASLD推薦的AIH二線治療方案，但來自歐洲

的前瞻性研究已表明其具有明顯致畸性。該研究對57例服用MMF女性的妊娠過程進行隨訪，結果顯示26%的胎兒發生先天畸形，而發生自然流產和早產的比例分別高達45%和62%[24]。因此應特別注意，妊娠期避免使用MMF。對于已服用MMF的育齡期女性，應建議使用雙重避孕方式，將意外妊娠率控制在<1%。如考慮懷孕，建議受孕前至少12周停用MMF，換用其他二線治療藥物[9]。

2. 其他二線藥物：鈣調神經磷酸酶抑制劑包括他克莫司和環孢菌素，可用于妊娠期

AIH。雖然有報道前者可能增加腎毒性和妊娠期糖尿病的發生，后者可能增加早產、胎兒宮內發育遲緩和妊娠高血壓的風險，但尚無上述藥物致畸的證據[25]。治療期間需要監測血藥濃度，盡管妊娠期的標準控制范圍尚不清楚。此類藥物可在乳汁中少量分泌，母乳喂養期間二線和三線治療藥物的安全性數據主要來自炎癥性腸病、類風濕關節炎等，雖尚未報道對嬰兒產生不良影響，不過美國兒科學會仍建議服用環孢菌素期間應避免哺乳[23, 26-27]。

包括英夫利單抗、利妥昔單抗在內的生物制劑近年來也嘗試用于AIH的替代治療。目前證據顯示，英夫利單抗可用于妊娠早期，而利妥昔單抗使用期間及停藥后6個月內均不建議懷孕[28]。

3. 合并肝硬化的AIH患者妊娠期管理：由于心輸出量增加和生長中胎兒對下腔靜脈的機械壓迫，門靜脈高壓程度會在妊娠中期加重。長時間的陰道分娩及此過程中頻繁屏氣用力會增加門靜脈壓力和食管-胃靜脈曲張出血的風險。與其他病因的肝硬化相比，AIH肝硬化患者的靜脈曲張出血率較高(8.3% vs 0.6%，P=0.01)[29]。剖宮產手術還可能導致腹壁靜脈曲張出血，凝血功能障礙和血小板減少則可能會加劇出血。因此，建議肝硬化患者在妊娠中期進行內鏡評估，必要時進行曲張靜脈的套扎治療。對于已經接受β受體阻滯劑治療或在孕前內鏡檢查時未出現靜脈曲張的患者，如果妊娠期無明顯疾病進展證據，則可暫不行內鏡檢查。

對于AIH肝硬化患者的分娩方式選擇，應綜合考慮產科指征、靜脈曲張的部位及程度、凝血功能障礙及血小板減少的嚴重程度等因素，個體化風險分層。如存在較嚴重的食管-胃靜脈曲張，則應考慮輔助陰道分娩以加速第二產程或剖宮產。對于麻醉藥物的選擇，應避免在懷孕期間使用苯二氮卓類鎮靜劑。異丙酚是一種妊娠B類麻醉劑，作用時間很短，恢復期很快，因此推薦妊娠期可較安全使用[14]。

四、妊娠期或產后新發AIH的管理

妊娠期或產后首次發病的AIH臨床上較為罕見，但易漏診或誤診而造成嚴重不良事件。如未及時有效治療，孕婦可能會進展為肝功能衰竭、甚至需要行肝移植，而流產、早產、胎兒低出生體重、身體及智力發育遲緩的發生風險亦大大增加[30-31]。因此，孕期應注意肝功能的監測，及時發現可能出現的AIH。值得注意的是，妊娠期由于循環血量增加、血液稀釋，血紅蛋白、血小板、白蛋白均會輕度下降；由于胎盤分泌增多，血清ALP升高也是妊娠期正常現象，應與病理狀態仔細鑒別。

AIH臨床表現多樣，可以從無癥狀肝功能異常到急性、暴發性起病甚至肝衰竭。妊娠期或產后新發AIH的診斷仍然基于特征性生化、免疫學檢查異常并需排除其他病因導致的肝損傷(如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、膽道疾病等)。特別需要考慮的鑒別診斷包括妊娠期特有的肝病(妊娠期肝內膽汁淤積、妊娠期急性脂肪肝等)、妊娠期易患的肝病(血栓性肝病)以及伴有肝臟表現的妊娠相關疾病(先兆子癇、HELLP綜合征等)。當病因診斷困難，特別是血清學陰性、免疫球蛋白正常的急性肝衰竭，應權衡利弊后考慮肝活檢。現有數據表明，妊娠期肝活檢術未明顯增加早產、死產風險[32]。

妊娠期新發AIH的初始治療方案與經典AIH一致，同樣采用糖皮質激素誘導治療2周(AASLD指南建議潑尼松20～40 mg/d，而歐洲肝病學會指南建議潑尼松每天0.5～1 mg/kg)。對于表現為急性肝衰竭或急性重型AIH的患者，可短期內采用靜脈糖皮質激素，同時進行肝移植評估[1]。基于前述多項來自于其他自身免疫性疾病的證據，目前多項指南建議維持治療仍采用糖皮質激素聯合AZA的方案。布地奈德具有較高首過效應，耐受性更好，可作為未合并肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭患者的一線誘導治療。

五、重疊綜合征患者妊娠期的管理

部分AIH會合并原發性膽汁性膽管炎或原發性硬化性膽管炎而表現出膽汁淤積的特征。目前推薦重疊綜合征患者妊娠期繼續服用熊去氧膽酸以改善瘙癢及生化指標、減慢疾病進展[33]。AIH-PBC重疊綜合征患者孕期瘙癢癥狀可能明顯加重，可酌情聯合使用在妊娠和哺乳期相對安全的藥物，包括抗組胺藥、消膽胺和利福平。由于缺乏安全數據，暫不建議在妊娠和哺乳期間使用奧貝膽酸[9]。

六、總結

總之，AIH合并妊娠給臨床醫生帶來挑戰。積極倡導AIH女性患者接受妊娠前咨詢，由肝病及產科專家進行個體化評估，妊娠期及產后進行多學科全程規范管理，維持恰當的免疫抑制治療方案及生化應答，是獲得良好妊娠結局的關鍵。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。