腦小血管病對(duì)急性大血管閉塞性卒中血管內(nèi)治療預(yù)后的影響

張 元，劉 慧綜述，樊 宇審校

目前卒中已成為我國(guó)致殘、致死率第一位的疾病，其中由于顱內(nèi)大血管閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中病情危重，靜脈溶栓療效不理想，自2015年以來(lái)，多項(xiàng)研究均有力地證明了血管內(nèi)治療(Endovascular therapy,EVT)對(duì)于急性大血管閉塞性卒中治療的有效性，但仍有多達(dá)26%～49%的患者臨床預(yù)后不理想[1]。影響血管內(nèi)治療預(yù)后的因素眾多，例如核心梗死體積的大小、閉塞血管的及時(shí)有效再通及癥狀性顱內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生等。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多接受血管內(nèi)治療的患者被檢出合并腦小血管病征象，腦小血管病導(dǎo)致的全腦微循環(huán)障礙、腦微血管再灌注不良及血腦屏障的破壞與上述影響因素關(guān)系密切。此外，腦小血管病導(dǎo)致的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有效連接減少以及認(rèn)知功能障礙，阻礙了后期神經(jīng)功能的恢復(fù)，也會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。本文就腦小血管病對(duì)血管內(nèi)治療預(yù)后影響的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀作一梳理，以期為進(jìn)一步的研究提供參考。

1 腦白質(zhì)高信號(hào)對(duì)EVT的影響

腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)被認(rèn)為是腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的典型影像學(xué)表現(xiàn)。MRI表現(xiàn)為長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2的點(diǎn)狀、斑片狀或融合的邊界模糊、雙側(cè)基本對(duì)稱病變，在Flair序列上同樣表現(xiàn)為高信號(hào)[2]。有研究表明，WMH周圍存在腦血管反應(yīng)性下降、腦血流量降低、腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損區(qū)域[3]，可能是WMH進(jìn)展的潛在因素，由于在頭部MRI上并不能觀察到，因此被稱為看似正常腦白質(zhì)區(qū)域(normal appearing white matter，NAWM)，彌散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI可以顯示NAWM內(nèi)的病變[4,5]，今后的研究中采用上述檢測(cè)手段可以更加準(zhǔn)確評(píng)估患者WMH嚴(yán)重程度，對(duì)于明確WMH對(duì)EVT臨床預(yù)后的影響也更為有利。

1.1 WMH對(duì)EVT術(shù)后HT的影響 盡管許多研究已經(jīng)證實(shí)，WMH及NAWM區(qū)域存在血腦屏障滲漏，但目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為WMH與EVT術(shù)后HT或癥狀性顱內(nèi)出血(Symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)無(wú)關(guān)。Xu等人[6]最近的一項(xiàng)Meta分析匯總了20項(xiàng)研究，涉及5189名行EVT的AIS患者，最終結(jié)果表明，基線高負(fù)荷WMH(VSS 3～4分，F(xiàn)S≥2分)與EVT術(shù)后HT或sICH無(wú)關(guān)。Uniken等人[7]為了研究接受EVT患者的WMH嚴(yán)重程度與術(shù)后HT之間的關(guān)系，對(duì)MR CLEAN研究進(jìn)行事后分析，使用VSS量表對(duì)該研究中3046名患者的WMH嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，調(diào)整混雜因素后結(jié)果顯示，二者之間無(wú)顯著相關(guān)性。Mistry等人[8]的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果印證了上述結(jié)論。

然而，SHI等人[9]早期的一項(xiàng)研究認(rèn)為，深部白質(zhì)中重度WMH是EVT術(shù)后HT及腦實(shí)質(zhì)血腫的危險(xiǎn)因素，相比而言，腦室旁WMH則與之無(wú)關(guān)。結(jié)論不同的原因可能是：(1)該研究為一項(xiàng)小樣本量回顧性研究；(2)使用的Merci取栓裝置較陳舊，術(shù)后HT發(fā)生率較高；(3)腦室旁白質(zhì)主要供血?jiǎng)用}為豆紋動(dòng)脈終末分支，缺乏側(cè)支循環(huán)，因此對(duì)于側(cè)支循環(huán)不良的敏感性較高[10]，更容易因?yàn)槁匀毖餡MHs；相比而言，深部白質(zhì)對(duì)于缺血的耐受性更強(qiáng)，當(dāng)其出現(xiàn)WMH時(shí)，說(shuō)明腦側(cè)支循環(huán)不良情況可能更嚴(yán)重，增大了EVT術(shù)后HT的風(fēng)險(xiǎn)，提示未來(lái)的研究需要注意對(duì)WMH位置的亞組分析。

1.2 WMH對(duì)EVT臨床預(yù)后的影響 目前，絕大多數(shù)研究認(rèn)為WMH與EVT預(yù)后不良相關(guān)，這可能與WMH患者存在全腦微循環(huán)障礙及腦微循環(huán)再灌注不良，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有效連接減少，阻礙了術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)[11]等原因有關(guān)。

Xu等人[6]的Meta分析最終結(jié)果表明，EVT術(shù)后90 d預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)隨著WMH嚴(yán)重程度增加而增大。Mikati等人[12]的Meta分析結(jié)果同樣表明WMH與血管再通患者術(shù)后90 d的功能預(yù)后相關(guān)，并且提出WMH負(fù)擔(dān)較高的患者需要更早的開(kāi)通閉塞血管，才能達(dá)到與WMH負(fù)擔(dān)較低的患者相似的術(shù)后90 d功能轉(zhuǎn)歸，這可能與WMH患者存在全腦微循環(huán)障礙有關(guān)，在大血管閉塞的情況下，軟腦膜側(cè)支循環(huán)不良，對(duì)EVT的預(yù)后產(chǎn)生影響。此外，Benson等人[13]的研究結(jié)果顯示，將WMH嚴(yán)重程度融入ASPECTS評(píng)分能夠改善其對(duì)EVT預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。最近Arturo教授等人[14]的CHOICE研究結(jié)果在《JAMA》上發(fā)布，該研究為一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，納入的患者EVT術(shù)后eTICI評(píng)分全部達(dá)到2b50及以上，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別在術(shù)后即刻動(dòng)脈注射阿替普酶(0.225 mg/kg，最大劑量22.5 mg)和安慰劑15～30 min，最終試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后90 d的mRS評(píng)分0～1分的比例分別為59.0%與40.4%(P=0.047)，24 h 內(nèi)sICH的比例分別為0%與3.8%(RD=-3.8%，95%CI：-13.2%～2.5%)，雖然存在樣本量較少、血管再通標(biāo)準(zhǔn)較低及治療時(shí)間差異等不足，但也證實(shí)了與閉塞血管再通相比，閉塞血管下游的微血管成功再灌注會(huì)對(duì)EVT的預(yù)后產(chǎn)生更為重要的影響。

然而，Atchaneeyasakul等人[15]采用定量評(píng)估WMH體積的方法評(píng)估了56例使用stenievers取栓裝置行EVT患者的WMH嚴(yán)重程度，最終結(jié)果表明，WMH不會(huì)對(duì)患者術(shù)后3個(gè)月的臨床結(jié)局產(chǎn)生影響，由于樣本量較少，該結(jié)果需要更大樣本量的研究進(jìn)一步印證。Mechtouff等人[16]的研究采用Fazekas量表對(duì)入組的293例患者WMH嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，WMH不是EVT術(shù)后3個(gè)月預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能是由于該研究中未合并WMH的患者比例較高(31.1%)所導(dǎo)致。

2 腦微出血對(duì)EVT術(shù)后HT的影響

腦微出血(cerebral microbleed，CMB)是CSVD的出血性影像學(xué)標(biāo)志物，其在缺血性患者中的檢出率高達(dá)35%～71%[17]。由于CMB患者血腦屏障受損、血管滲透性增加，EVT術(shù)中操作不當(dāng)、術(shù)后即刻血管再灌注及血流動(dòng)力學(xué)的突然改變等均會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或基底膜造成破壞，進(jìn)一步加重血腦屏障損傷，增大了術(shù)后HT或sICH的風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，國(guó)內(nèi)外研究多圍繞CMB對(duì)EVT術(shù)后HT或sICH的影響進(jìn)行討論，但目前結(jié)論尚不統(tǒng)一。

Choi等人[18]認(rèn)為高負(fù)荷CMB(≥5個(gè))及腦葉位置的CMB，可能增加EVT術(shù)后血管再通患者發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)，并且是血管再通后3個(gè)月預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張雪海等人[19]的研究結(jié)果顯示，CMB顯著增大了動(dòng)脈溶栓術(shù)后HT概率，而且CMB病灶的數(shù)量與EVT術(shù)后HT的概率、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但該研究?jī)H僅涉及了動(dòng)脈溶栓，并未提及CMB對(duì)其它EVT方法的影響。

然而，Gratz等人[20]的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，CMB的負(fù)荷、部位不會(huì)對(duì)EVT的預(yù)后及術(shù)后HT或sICH產(chǎn)生影響，但當(dāng)CMB負(fù)荷較大時(shí)，術(shù)后遠(yuǎn)隔部位出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)略微增高。該研究392例AIS患者中，174人(44.4%)接受單純靜脈溶栓治療，合并CMB患者79人(20.2%)，其中CMB>5個(gè)的患者9人(11.4%)。目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，多發(fā)CMB會(huì)增加靜脈溶栓治療后HT的風(fēng)險(xiǎn)，并且當(dāng)CMB>10個(gè)，該風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增高[21]。CMB對(duì)靜脈溶栓后HT的影響可能導(dǎo)致了最終結(jié)論的不同，因此該結(jié)果并不能完全體現(xiàn)CMB與EVT術(shù)后HT之間的關(guān)系。

Shi等人[22]的另一項(xiàng)研究中，共入組接受EVT的患者206例，其中合并CMB的患者37例(18.0%)，CMB>5個(gè)的患者僅1例(2.7%)；Soo等人[23]的一項(xiàng)針對(duì)既往接受雙聯(lián)抗血小板治療的癥狀性大動(dòng)脈粥樣硬化顱內(nèi)或顱外支架植入患者的研究中，合并CMB的患者23例(17.2%)，CMB>5個(gè)的患者4例(17.4%)，這兩項(xiàng)研究中合并CMB患者的比例較低、CMB負(fù)荷分布偏向輕中度，最終結(jié)果均顯示CMB不會(huì)增加EVT術(shù)后HT的風(fēng)險(xiǎn)。Xu等人[6]的Meta分析中，將Gratz與Shi的研究匯總分析后發(fā)現(xiàn)，CMB與EVT術(shù)后HT無(wú)關(guān)(OR=0.60，95%CI0.27～1.32，P=0.204)，原因如前所述；將Gratz與CHOI的研究匯總分析后發(fā)現(xiàn)，CMB與EVT術(shù)后sICH無(wú)關(guān)(OR=1.42，95%CI0.19～10.55，P=0.733)。Wu等人[24]的Meta分析共匯總了4項(xiàng)研究，其中Gratz、Shi、Soo 3人的研究權(quán)重達(dá)90%以上，因此該研究結(jié)果同樣顯示CMB病灶的存在不會(huì)增加EVT術(shù)后發(fā)生HT的概率。

總體而言，CMB對(duì)EVT術(shù)后HT或sICH的影響仍不明確，關(guān)于較重CMB負(fù)荷(≥5個(gè))與EVT后HT或sICH之間的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。

3 其它CSVD影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)EVT臨床預(yù)后的影響

Arba等人[25]的研究中，共入組175名單純或橋接取栓的前循環(huán)AIS患者，利用頭部CT對(duì)患者的WMH、腔隙及腦萎縮嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，隨后將3項(xiàng)CSVD亞型匯總評(píng)估所有入組患者的CSVD總體負(fù)荷，當(dāng)WMH VSS評(píng)分≥3分、腔隙個(gè)數(shù)≥2個(gè)、腦萎縮評(píng)分≥3分(5分量表法評(píng)估)時(shí)各計(jì)1分，總分0～3分，最終結(jié)果顯示：僅腦萎縮與EVT術(shù)后7 d NIHSS評(píng)分增高及90 d mRS評(píng)分增高有關(guān)；CSVD總體負(fù)荷與EVT術(shù)后90 d mRS評(píng)分增高相關(guān)，而與7 d天NIHSS評(píng)分增高無(wú)關(guān)。Diprose等人[26]的研究結(jié)果也表明腦萎縮與EVT術(shù)后90 d功能獨(dú)立(mRS評(píng)分≤2分)相關(guān)。

Niko等人[27]的一項(xiàng)針對(duì)60歲及以上接受EVT治療的老年急性缺血性卒中患者臨床結(jié)局的研究結(jié)果表明，腔隙灶的存在與EVT不良預(yù)后相關(guān)，與伴有腔隙灶的患者相比，不伴腔隙灶的患者EVT術(shù)后獲得良好預(yù)后的可能性增高3.7倍。

4 CSVD總體負(fù)荷與EVT

CSVD總體負(fù)荷指的是將患者合并的CSVD各亞型影像學(xué)負(fù)荷進(jìn)行匯總，從而整體評(píng)估CSVD對(duì)患者顱腦造成的損傷，目前多采用Staals等人[28]2014年提出的CSVD總體負(fù)荷評(píng)分量表。該量表包括了WMH、CMB、腔隙及血管周圍間隙(Perivascular space，PVS)4種CSVD亞型，其中WMH嚴(yán)重程度按Fazekas評(píng)分量表分級(jí)，腦室旁WMH達(dá)3分或深部WMH達(dá)2或3分，記1分；CMB個(gè)數(shù)≥1個(gè)，記1分；基底節(jié)區(qū)PVS達(dá)2～4級(jí)，記1分；腔隙個(gè)數(shù)≥1個(gè)，記1分，總分0～4分。近年來(lái)，隨著對(duì)CSVD認(rèn)識(shí)的逐步加深，國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試改良該量表，例如將腦萎縮納入該量表，變?yōu)?～5分法,以及調(diào)整CSVD各亞型所占權(quán)重等。大約三分之一的患者同時(shí)合并兩種及以上的CSVD征象，由于多種CSVD各亞型會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生疊加的影響，并且各亞型之間會(huì)互相影響[29,30]，但是并非每種CSVD亞型任意程度的損害均能反映腦損傷的嚴(yán)重程度，因此綜合評(píng)估存在的病變，有助于得出更加準(zhǔn)確的結(jié)論。盡管目前仍缺乏CSVD總體負(fù)荷與EVT的預(yù)后及HT之間關(guān)系的數(shù)據(jù)，但總體評(píng)估CSVD負(fù)荷可以更好的為臨床醫(yī)師篩選合適的EVT患者提供理論依據(jù)，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

5 總 結(jié)

雖然CSVD各亞型與EVT術(shù)后HT及臨床結(jié)局之間的關(guān)系仍結(jié)論不明，CSVD負(fù)荷也并非EVT的禁忌證，但總體而言，CSVD會(huì)對(duì)EVT的預(yù)后及術(shù)后出血轉(zhuǎn)化產(chǎn)生一定影響，臨床醫(yī)師術(shù)前通過(guò)影像學(xué)檢查篩選患者時(shí)將CSVD因素考慮在內(nèi)，可能對(duì)改善患者臨床預(yù)后產(chǎn)生積極作用。