巨細胞動脈炎的研究進展

張 歡，甘 霖，吳百華，施 苗，張 纓，賴關淑媛綜述，于 澎，董 銘審校

巨細胞動脈炎(giant cell arteritis,GCA)是一種累及大中型動脈的炎癥性疾病。顳動脈是最常見的受累血管，其他常見的受累動脈還包括主動脈、鎖骨下動脈、腋窩動脈、眼動脈、枕動脈和椎動脈等。動脈炎癥可引起血管損傷，從而導致血管狹窄、閉塞甚至動脈瘤，由此造成嚴重的功能障礙，包括視力喪失、肢體缺血缺氧壞死以及卒中等。GCA的急性臨床表現使患者常首先就診于神經科，雖然這些情況可能還需要眼科醫生以及風濕科醫生等多學科的共同治療，但神經科醫生在診療過程中及時辨別并考慮到該病的可能性極為重要，早期診斷和治療該病可能會延長患者的生命或挽救視力，改善患者預后。為提高臨床醫生對該病的認識，本文從該病的流行病學及病因、病理生理學、臨床表現、輔助檢查、診斷及治療等方面進行綜述。

1 流行病學及病因

GCA通常發生在50歲以上的人群，平均發病年齡為70歲[1]。女性患GCA的可能性比男性高2.5%[2]。GCA是一種北歐血統人群中較為常見的疾病，在斯堪的納維亞和北美人群中，也報道了類似流行病學。目前GCA的綜合發病率約為每10萬50歲以上的人群中有10例，但這一數字因地點而發生改變，發病率最高的是斯堪的納維亞半島，每10萬人中約有21.57人患病，其次是北美和南美(10.89人/10萬)、歐洲(7.26人/10萬)、大洋洲(7.85人/10萬)[3]。GCA的發病率與緯度存在一定相關性。全球范圍內，GCA的研究報告大多數是以北歐血統人口為基礎，這可能是北歐人群患有較高GCA頻率的原因,我國人群的具體發病率目前尚缺乏明確數據[3,4]。

GCA的確切病因目前尚不清楚，可能與遺傳、環境、感染和自身免疫等多種因素相互作用有關。通過全基因組關聯研究(genome wide association studies,GWAS)發現HLA基因與GCA的發生和并發癥的增加相關，尤其是HLA BR1*04等位基因，研究發現攜帶該基因的人群患GCA的風險更高，發生GCA并發癥(如視力喪失)的風險更高，對糖皮質激素的抵抗也更強[5,6]。此外，也有與GCA相關的非HLA基因，包括PTPN22、LRRC32、IL17A、IL33等。目前已經明確的基因大多與內皮功能、先天免疫系統、細胞因子和細胞因子受體等有關[7]。

2 病理生理學

GCA是一種以細胞免疫為主要特征的疾病，其病理生理學特征與機體對血管內皮損傷的不當反應有關。典型的GCA組織學改變包括動脈壁炎癥、內部彈力層碎裂、內膜增厚。盡管GCA得名于多核巨細胞，但僅在一半顳動脈活檢中可見多核巨細胞，考慮與CD4輔助T細胞和巨噬細胞組成的肉芽腫性炎癥浸潤相關[8]。

GCA的發病機制尚不完全清楚，目前考慮在環境或感染等因素的作用下，通過刺激血管外膜未成熟的樹突狀細胞表面的膜識別受體，如toll樣受體(toll like receptor，TLR)，使樹突狀細胞成熟且釋放CCL-19、CCL-21趨化因子和IL-6、IL-12、IL-18、IL-1β等細胞因子，CCL-19、CCL-21招募幼稚的CD4輔助T細胞，部分CD4輔助T細胞在IL-6的影響下分化為Th-17細胞，Th-17細胞主要產生IL-17、IL-21、IL-22、IL-23，其他CD4輔助T細胞在IL-12的作用下分化為Th-1細胞釋放干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)。血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle,VSM)在IFN-γ作用下釋放細胞因子招募單核細胞，同時單核細胞在IFN-γ的影響下分化為巨噬細胞或多核巨細胞。IFN-γ作為一種有效的巨噬細胞激活劑，可導致血管損傷，引起炎癥級聯反應。這些巨噬細胞通過釋放活性氧、細胞膜中的過氧化物磷脂、金屬蛋白酶-2(mentalloproteinase-2,MMP-2)與VSM釋放的金屬蛋白酶-9(mentalloproteinase-9,MMP-9)一起破壞細胞基質蛋白，如彈性蛋白，導致內部彈力層碎裂，驅動血管重構。VSM釋放的CXCL10-11細胞因子通過招募CD8輔助T細胞，使其釋放細胞毒性穿孔素。活化的巨噬細胞、損傷的VSM、多核巨細胞均會釋放血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，導致內膜增生、新生血管生成、細胞外基質蛋白沉積，最終導致中大動脈管腔狹窄[9,10]。

3 臨床表現

GCA是一種包括顱GCA、大血管GCA(large-vessel GCA,LV-GCA)和風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica,PMR)的臨床綜合征[11]。GCA臨床表現主要集中于顱部癥狀，特別是頭痛、顳動脈壓痛或腫脹，約有2/3的患者主訴為新發頭痛。在多達一半的GCA患者中，可出現非特異性的全身癥狀，如發燒、盜汗、厭食、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)升高、體重減輕、疲勞或肌肉疼痛等[12]。PMR可出現在60%的GCA患者中，高達20%的PMR患者將發展為GCA[13]。50%以下的GCA患者會出現下頜跛行，下頜跛行是指咀嚼肌咀嚼時間稍長時發生缺血性疼痛，咀嚼時疼痛加重，休息時疼痛減輕。它應該與顳下頜關節功能障礙、牙齒或牙齦疾病鑒別。舌頭跛行較為罕見，但如果存在，提示GCA的可能性增加[14]。研究數據顯示，GCA患者下頜跛行的敏感度為34%[1]。

據統計，約有15%的GCA患者出現眼科并發癥，大多數是由于供應視神經的短后睫狀動脈受累導致缺血性視神經病變，其余患者主要是由于視網膜中央動脈受累導致失明。常以短暫的視覺模糊、黑矇或復視為臨床表現，部分患者可能會出現眼肌麻痹[14]。高達16%視力喪失的GCA患者同時發生缺血性腦卒中，累及顱內動脈分支時可出現頸內動脈系統和椎基底動脈系統癥狀，約70%的GCA患者腦卒中發生于椎基底動脈區，但臨床上椎基底供血不足并不常見[8,14]。其他少見的臨床表現還包括面部疼痛、頭皮壞死、耳痛、下頜張開寬度減小、舌痛和舌頭壞疽等[10,15]。

大血管主要累及主動脈近端分支，尤其是鎖骨下動脈、腋動脈和肱動脈近端，腹主動脈和下肢動脈分支受累較少[8,10]。這些大血管受累可導致主動脈瘤、主動脈夾層和大動脈狹窄等，并表現為主動脈雜音、肢體跛行、外周動脈雜音等體征。

4 輔助檢查

患者ESR明顯增快，可有輕度至重度貧血，C反應蛋白等炎性指標常升高，堿性磷酸酶升高較為常見，補體及血清IgG也可升高。血清白介素-6水平升高，與病情活動相關。約1/3的巨細胞動脈炎患者出現肝功輕度異常，部分病例可見尿液中紅細胞管型[11,16]。美國風濕學會提出對于疑似GCA的患者，首選顳動脈活檢，建議先單側顳動脈活檢，然后再進行雙側，選取長段顳動脈活檢標本(大于1 cm)，因為GCA導致血管的病變為局灶性和節段性，活檢較短的切片可能會導致漏診或診斷率下降。建議在開始激素治療2 w內獲取活檢標本，以提高發現病理改變的可能性,但是活檢陰性不能除外診斷[17]。然而歐洲指南指出對于精通超聲技術的專業人士，多普勒超聲檢查可作為診斷GCA的首選成像方式，檢測顳動脈和腋窩動脈的血管炎癥。GCA在超聲的特征性表現為暈征，表現為均勻的低回聲壁增厚[10,18]。隨著影像學的發展，MRI、血管造影、PET-CT可以補充或者在某些情況下取代顳動脈活檢。綜上，影像學和顳動脈活檢是互補的，鑒于影像學具有及時可用性、無創性、低成本等優點，在影像學易于獲得且具有專業知識的情況下，它應該是明確GCA的首選方式，但對于影像學是否可完全替代顳動脈活檢尚不清楚。因此，建議對于超聲提示暈征病例中，如果臨床高度懷疑GCA(如下頜跛行、缺血性視神經改變等)，則無需進一步顳動脈活檢或后續影像學檢查。

5 診斷及分類

GCA沒有明確的診斷標準，1990年美國風濕病學會 (The American College of Rheumatology criteria,ACR)制定了分類標準[19]。該分類標準指出診斷GCA需要滿足下列五項中的3項：(1)發病年齡≥50歲；(2)新發的頭痛；(3)顳動脈異常，如觸診壓痛或脈搏減慢；(4)ESR≥50 mm/h;(5)動脈活檢異常，顯示以單核細胞為主的浸潤或肉芽腫性炎癥為特征的血管炎。這些標準的敏感性和特異性分別為93.5%和91.2%，該標準的制定是為了將GCA與其他血管炎區別。此外，1990年ACR制定的分類標準是在先進的血管成像方法之前建立的，且只考慮了疾病的頭部特征[13,19]。因此，制定系統性GCA的診斷標準及更新分類標準是必要的，GCA的修訂分類標準草案已在2019年提出，期待該分類標準的完善。

6 治 療

6.1 糖皮質激素(glucocorticoids,GC) GC一直是GCA的主要治療手段，但對于起始和維持劑量尚未達成共識。對于有眼部癥狀表現的GCA患者，強調治療速度比給藥途徑更為重要，與靜脈注射激素相比，及時口服激素不會使視覺恢復更差。對于此類患者，可以選擇靜脈注射甲基強的松龍每天500～1000 mg(或15 mg/kg)，連續1～3 d，或口服甲基強的松龍50～100 mg/d(或1 mg/kg)，靜脈注射可能是首選[10,20]。對于老年患者來說，長期使用GC會使骨質疏松、感染、糖尿病等風險增加，GCA患者治療時間的延長(>2 y)和復發與GC的副作用密切相關[21]，因此建議對新診斷的GCA患者進行風險評估，對于年齡大于75歲、既往糖尿病或心血管疾病的患者應用甲強龍40～60 mg/d[或0.7 mg/(kg·d)]口服，治療時間持續12～18個月；對于復發風險較高、年齡小于65歲、存在大血管病變的患者給予甲強龍40～60 mg/d[或0.7 mg/(kg·d)]口服，同時聯合甲氨蝶呤或托珠單抗，優先選用托珠單抗，治療時間應小于12個月[22]。關于激素減量，歐洲風濕病聯盟(European League against Rheumatism,EULAR)建議一旦疾病得到控制，在2～3個月內激素減量至15～20 mg/d的目標劑量，1 y后減少至小于等于5 mg/d[18,23]。

6.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種抗葉酸抗代謝藥，一直被用作GCA的輔助免疫抑制劑。甲氨蝶呤應用于GCA患者3項臨床試驗的薈萃分析表明，甲氨蝶呤(7.5～15 mg/w)可使首次復發風險降低35%，二次復發風險降低51%，同時也可降低GC的累積劑量，并增加緩解的可能性。但這3項臨床試驗中僅有1項報告了甲氨蝶呤的顯著好處[24]。2019年一項病例對照研究表明，在GC聯合甲氨蝶呤治療GCA,可將后續的復發率降低近2倍,甲氨蝶呤對GCA患者的獲益可能主要發生在風險增加或觀察到的高復發頻率的患者[25]。因此，對于GCA患者高風險或高復發率期間GC減量，甲氨蝶呤可能是有效的輔助治療。

6.3 托珠單抗(Tocilizumab) 托珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可作為白介素-6受體拮抗劑。與GC治療和甲氨蝶呤相比，用托珠單抗治療GCA可使ESR和CRP正常化，且不良事件較少[26]。目前臨床指南推薦對于GC毒性風險高或易復發的GCA患者使用托珠單抗，但最近也在新診斷的GCA中應用[27]。現有隨訪資料顯示大約有一半的臨床緩解患者在使用托珠單抗治療1 y后，即使停藥后也維持著長期的臨床緩解，因此建議1 y后可停止托珠單抗治療，隨后在停藥后的6個月內密切監測炎性指標及臨床癥狀或逐步減少托珠單抗的劑量。然而對于復發的GCA 患者，托珠單抗和GC聯合方案有望在2～3 w內達到臨床緩解[28,29]。盡管該藥的應用前景被人看好，但2019年的一項研究報告稱，停止托珠單抗治療后，GCA的緩解率僅為50%[29]。此外，托珠單抗也有相關的副作用，如嚴重感染、白細胞減少、高膽固醇血癥等，鑒于這些仍有待考量的情況，需要進一步的研究來評估托珠單抗的療效和安全性，尋找其他替代治療也是必要的。

GCA是一種主要累及大中動脈的炎癥性疾病，可造成多器官多系統的損害，從而嚴重影響患者的生活質量，及時診斷及治療從而防治疾病進展顯得尤為重要。多學科聯合管理對于降低發病率和改善患者預后意義重大。除了傳統的GC治療，近年來涌現出的靶向生物治療等手段為GCA的治療帶來新的思路，但這些新藥仍有待未來進一步的大宗研究。