霧化吸入不同劑量布地奈德與硫酸沙丁胺醇對AECOPD患者小氣道功能、CRP及Fbg水平的影響*

張谷香， 劉蕓蕓， 裴志強

(皖西衛生職業學院附屬醫院 呼吸內科， 安徽 六安 237000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的發生與多種炎癥細胞因子以及氧化應激反應有關，在反復感染、缺氧等因素影響時，COPD患者還會出現不同程度小氣道功能損傷和凝血功能異常[1-2]。COPD急性加重不僅會出現氣道內慢性炎癥反應，往往還伴隨大量中性粒細胞及嗜酸性細胞增加，導致患者肺功能快速下降，甚至死亡，因此對于COPD急性加重期(acute exacerbation ofchronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的治療尤為重要。硫酸沙丁胺醇、布地奈德治療是治療AECOPD較為常用藥物[3]，但對于不同劑量布地奈德聯合硫酸沙丁胺醇治療AECOPD效果的報道較少，而對患者凝血相關因子纖維蛋白原(fibrinogen，Fbg)影響的報道更少。因此，本研究應用霧化吸入硫酸沙丁胺醇與不同劑量布地奈德對AECOPD患者進行治療，探究其對AECOPD患者小氣道功能、C-反應蛋白(c-reactive protein，CRP)及Fbg水平的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2020年12月接受治療的117例AECOPD患者作為研究對象，納入標準：(1)患者及家屬自愿參與本研究并簽署《知情同意書》;(2)符合AECOPD診斷標準[4]、經影像學和實驗室檢查確診;(3)年齡50～70歲;(4)意識清晰、能正常交流;(5)符合美國胸科學會/歐洲呼吸學會(American Thoracic Society，ATS/European Respiratory Society，ESR)Ⅱ級者。排除標準：(1)合并惡性腫瘤者;(2)既往過敏性鼻炎史、支氣管哮喘史者;(3)合并冠心病、糖尿病、高血壓等疾病者;(4)近1個月內應用糖皮質激素者;(5)硫酸沙丁胺醇或布地奈德藥物過敏者;(6)肺部褥瘡、皮疹或皮膚燒傷者。納入對象按照隨機數字表法分為高劑量組(39例)、中劑量組(39例)和低劑量組(39例)。

1.2 治療方法

所有AECOPD患者均給予噻托溴銨(國藥準字H20090276，浙江仙琚制藥股份有限公司)進行維持治療，HandiHaler吸入裝置吸入，18 μg/(次·d)；常規吸氧、祛痰、抗感染、糾正電解質紊亂、止咳平喘等對癥治療措施，霧化吸入2 mL硫酸沙丁胺醇(萬托林，GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd，批準文號H20160660)、15 min/次、2次/d、連續吸入治療1周；高、中、低劑量組再給予不同劑量布地奈德混懸液(普米克令舒，阿斯利康，批準文號H20140475)霧化吸入治療，用藥劑量分別為2 mg/次、1.5 mg/次、1 mg/次，2次/d，氧氣流量4 mL/min，20 min/次，連續吸入治療1周。

1.3 觀察指標

1.3.1治療效果 參考文獻[5]評價3組患者的臨床治療效果，顯效為治療后臨床癥狀明顯改善，動脈氧分壓(PaO2)≥60 mmHg且動脈二氧化碳分壓(PaCO2)≤55 mmHg；有效為臨床癥狀改善，PaO2≥60 mmHg且PaCO2為56 mmHg≤～≤59 mmHg；無效為病情狀態達不到上述標準。

1.3.2血氣指標檢測 于治療前后采集3組患者動脈血1 mL，應用GEM3500血氣分析儀(南京漢譽醫療科技有限公司)檢測PaO2和PaCO2水平。

1.3.3小氣道功能指標檢測 于治療前后采用德國Ganshorn Powercube肺功能儀檢測3組患者呼出50%肺活量時的最大呼氣流量(MEF50%)、呼出25%～75%肺活量時的最大呼氣流量(MEF25%-75%%)、一秒用力呼氣末容積( Forced expiratory volume in one second，FEV1) 、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，計算第一秒有力呼氣流量占有力肺活量百分比(forced expiratory volume in first second，FEV1/forced vital capacity，FVC)。

1.3.4hs-CRP和 Fbg水平檢測 于治療前后采集3組患者空腹靜脈血5 mL，分別采用全自送生化分析儀檢測血清hs-CRP含量、凝血分析儀檢測血漿Fbg含量。

1.3.5不良反應 記錄3組患者治療期間口腔細菌感染、咽部不適、失眠及心悸等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料

三組AECOPD患者性別、年齡、吸煙指數、體質量指數(body mass index，BMI)及本次發作時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組AECOPD患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data among three groups

2.2 治療效果

結果顯示，AECOPD患者臨床療效比較，高劑量組有效率高于低劑量組，差異有統計學意義(χ2=5.619，P<0.05)；高劑量組與中劑量組有效率比較，中劑量組與低劑量組有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組AECOPD患者療效比較[n(%)]Tab.2 Comparison of therapeutic effect among three groups[n(%)]

2.3 小氣道功能

結果顯示，3組AECOPD患者治療前的FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組AECOPD患者FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平均較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后3組比較，FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平雖隨布地奈德劑量而升高，但僅高劑量組與低劑量組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 外周血CRP、Fbg水平

結果顯示，3組AECOPD患者治療前的血清hs-CRP、Fbg水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組AECOPD患者血清hs-CRP、Fbg水平均較治療前降低、且高劑量組<中劑量組<低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 不良反應發生率

治療期間，高劑量組AECOPD患者有5例發生不良反應，中劑量組AECOPD患者2例發生不良反應，低劑量組AECOPD患者3例發生不良反應，給予對癥處理后均緩解。3組AECOPD患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.531，P=0.216)。見表5。

表3 各組AECOPD患者治療前后小氣道功能比較Tab.3 Comparison of small airway function in patients with AECOPD in each

表4 各組AECOPD患者治療前后外周血hs-CRP、Fbg水平比較Tab.4 Comparison of hs-CRP and Fbg levels in patients with AECOPD in each

表5 治療期間3組AECOPD患者不良反應發生率比較[n(%)]Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions in each group during the treatment[n(%)]

3 討論

COPD是肺實質和整個氣道持續性炎癥病變導致的肺結構破壞引起的一種持續氣流受限反應，發病率及死亡率均較高[6]。AECOPD是COPD患者在短期內出現劇烈咳嗽、喘息加重、膿性痰或伴發熱等炎性癥狀的特殊時期，可嚴重危及患者生命[7]。目前COPD尚無法治愈，但可采取規范有效的治療，減輕或減少急性加重的發生。

霧化吸入藥物可使藥物以微粒形式進入支氣管和肺部，與病變組織直接接觸，從而迅速發揮作用，是AECOPD常用的治療方式[8]。糖皮質激素是AECOPD常規的治療藥物，能有效調節β2腎上腺素受體功能，減輕氣道黏膜炎癥、水腫、減輕氣流受限[9]。布地奈德為高效局部抗炎的糖皮質激素，在AECOPD中應用較多，可有效預防β2腎上腺素受體下調，發揮抗炎、抗過敏作用[10]。目前，由于COPD患者年齡普遍偏大，若急性發作頻繁，則短期內多次使用糖皮質激素可能會導致不良效應累積，引起血糖升高、免疫力降低、骨質疏松等不良反應[11]。因此，臨床傾向在適宜范圍內使用高劑量糖皮質激素聯合其他藥物進行治療。但布地奈德的吸入劑量，在各大指南中均無明確規定，臨床多以0.3～4.0 mg/d的劑量使用；硫酸沙丁胺醇為β2腎上腺素受體激動藥物，霧化吸入后以微粒形式進入病變部位，與β2受體結合，促進環磷苷酸合成，抑制支氣管痙攣和氣道阻塞，從而擴張氣道；并且還可增加纖毛清除功能，降低血管通透性，抑制炎性介質釋放[12-13]。因此為進一步明確布地奈德的使用劑量，本研究中分別采用高、中、低不同劑量的布地奈德和相同劑量的硫酸沙丁胺醇進行霧化吸入治療，結果顯示，高劑量組臨床療效為97.44%，顯著高于低劑量組的82.05%，且高劑量組治療后FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%-75%水平較低劑量組升高，中、低劑量差異不明顯，說明霧化吸入硫酸沙丁胺醇與高同劑量布地奈德可有效提高臨床療效，改善小氣道功能。有研究發現，AECOPD患者小氣道以炎性細胞浸潤為主，并且隨著炎癥的加重，肺功能和小氣道功能障礙加重。因此，推測高劑量組臨床療效高以及小氣道功能改善明顯是通過改善炎癥反應達到的[14-15]。C反應蛋白能確切反應患者的炎癥程度[16-17]。本研究結果顯示，霧化吸入治療的布地奈德劑量越高，治療后hs-CRP水平越低，分析原因為高劑量布地奈德霧化吸入后在病變組織中濃度越高，抗炎效果更好，從而hs-CRP水平降低明顯。AECOPD患者在反復感染、缺氧、高二氧化碳等因素作用下，普遍存在不同程度的凝血-纖溶功能異常，而這種異常又會促進動脈粥樣硬化和斑塊形成，加重COPD病情[18]，Fbg為凝血作用蛋白質，是凝血4項中的1種，可較好反映機體凝血狀態，水平升高提示血液粘稠度增加，血液呈高凝狀態，對AECOPD診斷具有一定價值[19]，本研究結果顯示霧化吸入治療的布地奈德劑量越高，治療后Fbg水平越低。研究表明，吸入性糖皮質激素患者不良反應多為口腔念珠菌感染或聲音嘶啞等[20]。本研究結果顯示，各組患者不良反應發生率比較差異不顯著，提示高劑量布地奈德聯合硫酸沙丁胺醇治療AECOPD安全性較高。

綜上所述，霧化吸入硫酸沙丁胺醇與高同劑量布地奈德治療AECOPD患者療效較好，安全性高，且能有效改善小氣道功能，降低hs-CRP及Fbg水平。但本研究仍有一定缺陷，如隨訪時間較短，只分析了治療7 d后的療效，而COPD是一種慢性疾病，分析遠期療效有一定意義；并且本研究中應用的高劑量布地奈德實際上仍屬于臨床常用水平，故后期可增加劑量和隨訪時間進一步分析高劑量布地奈德聯合硫酸沙丁胺醇對AECOPD的影響。