紫術消瘤散和干擾素治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的療效及影響因素分析

徐叢榮，魏建威*，吳冬梅，詹炳南，楊秋燕，楊梅玉，張麗容

（1.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003；2.福建中醫藥大學附屬第三人民醫院，福建 福州 350108）

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，宮頸上皮內瘤變（cervical intraepi-thelial neoplasia，CIN）若不加以控制容易進一步發展為宮頸癌［1-2］。CIN和宮頸癌的明確病因之一是高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染。HR-HPV的持續感染狀態下誘使致癌基因和抑癌基因表達異常，細胞周期紊亂，使得宮頸上皮細胞異常增殖，逐漸由宮頸上皮內瘤變發展到宮頸癌［3-4］，是CIN和宮頸癌的高危性因素［5-6］，因此控制HR-HPV感染對宮頸癌的防治意義重大。臨床對CIN合并HR-HPV感染的治療多采用局部抗病毒栓塞治療、物理治療或手術治療等方法，但是這些方法無法有效阻斷或逆轉HPV整合后的細胞惡性轉化過程，從而導致療效欠佳。因此積極探尋對宮頸HR-HPV持續感染行之有效的藥物，是當前亟待解決的任務［7］。傳統中醫藥對于治療病毒感染有獨特的優勢［8］，中醫學將HR-HPV持續感染歸為“帶下病”［9］。謝德聰教授認為HR-HPV感染所致的濕熱瘀結型帶下病，其根本病因是脾虛，濕邪是病變的關鍵，瘀血、濕熱是重要的病理產物，最終“濕、熱、瘀”相互搏結，形成本病，且纏綿難愈，依此創制了紫術消瘤散。本研究選取90例HR-HPV持續感染的患者作為研究對象，比較紫術消瘤散和干擾素降低HR-HPV病毒載量的療效，并探討相關影響因素，為HR-HPV 持續感染患者的治療和宮頸癌的預防提供理論依據。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 納入標準 ① 持續性HR-HPV感染：間隔12個月或以上，連續2次采用第二代雜交捕獲法（hybrid capture 2，HC2）檢測HPV-DNA陽性；② 以2015年ASCCP的《宮頸癌篩查結果異常和癌前病變的管理指南》為診斷依據，用液基薄層制片對宮頸脫落細胞檢查，檢查結果為未見上皮內病變或宮頸上皮內瘤變Ⅰ級（CINⅠ）；③ 年齡25～50歲，有性生活史。

1.1.2 排除標準 ① 近1個月有急性盆腔炎、下生殖道感染等婦科疾病史；② 入組前1個月內進行過相關的宮頸治療；③ 妊娠或哺乳狀態；④ 有藥物過敏史；⑤ 合并有呼吸道、消化道、循環系統及凝血障礙等嚴重疾病者，或有對治療存在影響的慢性??；⑥ 精神病患者。

1.2 一般資料 選取2019年1月—2020年1月于福建中醫藥大學附屬第二人民醫院婦科門診和健康管理中心就診的HR-HPV感染患者90例，采用隨機數字表法分為空白組、干擾素組和紫術消瘤散組，每組30例。空白組中有3例未按時復查而退出本試驗。3組年齡、病程、妊娠次數、分娩次數及病毒載量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。本試驗已通過福建中醫藥大學附屬第二人民醫院倫理審查（SPHFJP-S2021114-01）。

表1 3組一般資料比較（±s）/［M（P25，P75）］

組別空白組干擾素組紫術消瘤散組例數27 30 30年齡/歲35.33±4.89 35.97±5.92 38.27±5.76病程/月14.74±1.85 15.20±2.20 14.83±2.12妊娠次數/次2.11±1.25 2.40±1.22 2.17±1.21分娩次數/次1.89±1.28 1.97±1.27 1.93±1.31病毒載量/（pg/mL）46.02（15.34，81.88）68.81（20.57，240.23）65.25（17.22，301.29）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 空白組 未采取治療手段。

2.1.2 干擾素組 于月經結束后3 d開始用藥，每晚睡前將1粒辛復寧膠囊（上海華新生物高技術有限公司）用于陰道給藥，10 d為1個療程，療程為3個月。

2.1.3 紫術消瘤散組 紫術消瘤散由莪術、紫草、兒茶、苦參、枯礬、五倍子、白及組成，各藥物搭配比例為6∶6∶3∶3∶2∶3∶3。將以上中藥充分研磨并且篩析得到細粉，經高溫、高壓滅菌，以每份4 g包裝，該散劑統一由本院藥劑科制作。于月經結束后3 d開始用藥，用棉簽將紫術消瘤散均勻涂抹于宮頸表面，每次用藥后患者繼續臥床3 min，讓藥物與病灶部位充分接觸。每次1包，每3 d涂抹1次，療程為3個月。

2.2 檢測指標

2.2.1 HPV DNA檢測 于入組后第4個月月經結束后3～5 d復診，采用HC2檢測HR-HPV病毒載量，檢測試劑盒由美國Qiagen 公司生產。報告結果為標本的相對光單位與參考陽性閾值的比值，比值≥1.0判讀為陽性。

2.2.2 療效判定標準 ① 有效：病毒載量下降≥1/3；② 無效：病毒載量下降＜1/3 。

2.2.3 采集資料 采集3組吸煙情況、4個月內性生活情況（包括性伴侶個數、是否使用避孕套、性生活頻次）等資料。

2.3 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。計量資料若符合正態分布用（±s）表示，2組組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。下降高危型人乳頭瘤病毒載量相關影響因素采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 3組HR-HPV療效比較 干擾素組和紫術消瘤散組療效均優于空白組（P＜0.05），紫術消瘤散組療效優于干擾素組（P＜0.05），見表2。

3.2 影響HR-HPV病毒載量下降的單因素分析 根據患者HR-HPV病毒載量是否有效下降將研究對象分為有效組58例和無效組29例。有效組和無效組在吸煙、合并CINⅠ、性伴侶個數、是否使用避孕套以及治療方式上比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）；但2組年齡、病程以及性生活頻次比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 影響HR-HPV病毒載量有效下降的單因素分析

3.3 影響HR-HPV病毒載量下降的logistic回歸分析 將以上單因素方差分析得出的差異因素（合并CINⅠ、吸煙、性伴侶個數、避孕套使用、治療方式）的種類作為自變量，HR-HPV病毒載量有效下降作為因變量，進行logistic回歸分析，見表4。

表4 影響HR-HPV病毒載量有效下降的logistic回歸分析

4 討 論

研究表明，70%HPV感染者可在2年內自行清除［10］，而本研究空白組病毒下降有效率僅為29.63%，與其他組差別較大。筆者認為可能原因如下：① 空白組的平均病程為（14.74±1.85）個月，遠遠低于24個月，如果拉長研究時間，該組的病毒下降有效率可能會相應提高；② 本研究入組的患者均為HR-HPV感染，而70%的清除率是相對于所有型別的HPV感染而言，因此可比性不足。本研究結果顯示，紫術消瘤散組療效均優于干擾素組和空白組（P＜0.05），提示其可能通過特有的中藥成分降低病毒轉錄水平，抑制感染細胞的增殖和局部腫瘤微血管的生成，促使宿主細胞凋亡，從而有效地使持續感染的HR-HPV病毒載量下降甚至轉陰［11］。

本研究將患者按治療有無療效分為有效組58例和無效組29例，2組臨床資料對比后顯示吸煙與否、合并CINⅠ與否、性伴侶個數、避孕套的使用與否以及治療方式上差異有統計學意義（P＜0.05）。吸煙、合并CINⅠ均不利于HPV的清除。生殖道感染為持續性HPV感染提供溫床，宮頸上皮細胞在此環境下能更好地整合HPV病毒，導致HPV不易被清除。性伴侶數量增多會相應增加宮頸上皮細胞細菌炎癥感染的風險，促進HPV的持續性感染狀態。而避孕套的使用，因其物理屏障作用從而減輕或避免生殖道感染。因此，對于女性應該進行性行為的健康宣教。

考慮到單因素分析受混雜因素的影響較大，本研究將以上因素進行logistic 回歸分析，結果提示使用避孕套、用紫術消瘤散治療對下降HR-HPV病毒載量的效果好。性伴侶避孕套的使用有利于消除HR-HPV持續性感染的狀態。紫術消瘤散相比于常規干擾素或者是不治療，其下降病毒載量的效果是后二者的59.279倍。因此推薦用紫術消瘤散治療HR-HPV持續性感染。有報道合并CIN對下降高危型HPV病毒載量的效果差，自身清除率低，加大宮頸病變的風險［12］，與本研究結論一致。因此建議持續性HR-HPV病毒感染合并CIN的患者，更要積極治療。

綜上所述，紫術消瘤散治療HR-HPV持續感染療效優于干擾素。使用避孕套、用紫術消瘤散治療對下降高危型HPV病毒載量的效果好，合并CINⅠ對下降高危型HPV病毒載量的效果差。本研究不足之處在于：① 研究個案數較少，隨訪時間僅4個月，如能增加隨訪時間，可能存在轉陰患者后續是否再次感染以及部分患者轉陰的可能；② HPV感染多無明顯癥狀，真正感染時間可能早于因有癥狀而到醫院就診時間，所以本研究無法確切真實地統計患者的病程，進而無法完全客觀地統計病程對本研究結果的影響。今后應加大樣本量，并且增加臨床隨訪時間，進一步消除混雜因素對研究結果的影響。