新生兒壞死性小腸結腸炎不良預后的危險因素及其預測價值

王娟，粱寬

寶雞市人民醫院醫院感染控感科，陜西 寶雞 721000

新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是新生兒期嚴重的消化道疾病，是多種原因引起的小腸局部缺血缺氧直至結腸發生彌漫性壞死的臨床疾病[1-2]。近年來隨早產兒存活率不斷提高，NEC發病率也呈現逐年增長趨勢，且該病起病急，進展快，死亡率高，嚴重威脅患兒身體健康[3]。臨床多認為NEC與早產、窒息、感染和喂養不當有關[4]，但目前對其發病機制尚無統一的報道，因此探討NEC預后危險因素與預后改善引起了研究者的廣泛關注。Apgar評分是評價新生兒出生后身體狀況的綜合評分法，可評價新生兒出生時皮膚顏色、心搏速率、呼吸與肌張力水平等，既往已有研究報道該評分在新生兒窒息等不良結局中具有良好的預測效果[5]，但該評分在NEC疾病中的應用報道相對較少。本研究分析影響新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)預后的危險因素，并探討實驗室指標聯合Apgar預測NEC預后不良的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年1月至2022年1月期間寶雞市人民醫院收治的85例NEC患兒的臨床資料。納入標準：符合《兒科學》中對NEC診斷指南[6]；患兒入院日齡為0～28 d；BELL-NEC分級標準在Ⅱ級及以上；均采用手術方案治療。排除標準：消化道畸形；有腸穿孔或腸套疊；臨床資料不完整。追蹤患兒術后結局，將85例患兒分為存活組(n=66)和死亡組(n=19)。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標與檢測(評價)方法

1.2 .1 實驗室指標入院后采集患兒空腹靜脈血4 mL離心并分離血清(3 000 r/min，10 min)，取上層清液采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測患兒白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)水平，儀器選擇小型VIPAS全自動熒光酶標儀，試劑和試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供。采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，CRP)水平，儀器選擇VIDAS型全自動熒光免疫分析儀，試劑和試劑盒由四川邁克生物科技股份有限公司提供。入院后采集患兒空腹靜脈血2 mL于血常規抗凝試管，采用Sysmex-1800i全自動血液分析儀檢測患兒血小板計數(Platelets，PLT)。檢驗過程嚴格按儀器與試劑說明書進行。

1.2 .2 Apgar評分入院后采用Apgar評分[7]對患兒身體狀況進行評價，內容包括心率、呼吸、肌張力、喉反射與皮膚顏色5個維度，每個項目評分0～2分，滿分10分，評分越高則新生兒身體狀況越好。

1.3 統計學方法應用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料滿足正態分布且方差齊，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析影響NEC預后不良的危險因素，采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析聯合檢測IL-8、PLT、CRP和Apgar評分對不良預后的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的一般資料比較死亡組與存活組患兒在性別、胎齡、出生體質量、發病日齡、合并妊娠期高血壓、合并妊娠期糖尿病、分娩方式與胎膜早破方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；死亡組與存活組在Apgar評分、合并肺炎、合并敗血癥、喂養方式、機械通氣和產前應用糖皮質激素方面比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

臨床指標性別死亡組(n=19)存活組(n=66)χ2值0.554 P值0.457男女10(52.63)9(47.37)41(62.12)25(37.88)胎齡(周)＜37≥37出生體質量(kg)＜3.7≥3.7發病日齡(d)＜10≥10合并妊娠期高血壓1.851 0.174 12(63.16)7(36.84)30(45.4)36(54.55)2.718 0.098 13(68.42)6(31.58)31(46.97)35(53.03)1.423 0.234 11(57.89)8(42.11)28(42.42)38(57.58)3.006 0.083是否5(26.32)14(73.68)7(10.61)59(89.39)合并妊娠期糖尿病0.953 0.329是否2(10.53)17(89.47)3(4.55)63(95.45)分娩方式剖宮產自然分娩胎膜早破0.101 0.751 10(52.63)9(47.37)32(48.48)34(51.52)0.253 0.615是否6(31.58)13(68.42)25(37.88)41(62.12)Apgar評分(分)＜7≥7合并肺炎10.676 0.001 14(73.68)5(26.32)21(31.82)45(68.18)8.319 0.004是否12(63.16)7(36.84)18(27.27)48(72.73)合并敗血癥15.47 0.001是否15(78.95)4(21.05)19(28.79)47(71.21)喂養方式母乳牛奶機械通氣13.935 0.001 2(10.53)17(89.47)39(59.09)27(40.91)4.482 0.034有無13(68.42)6(31.58)27(40.91)39(59.09)產前應用糖皮質激素9.848 0.002有無5(26.32)14(73.68)44(66.67)22(33.33)

2.2 兩組患兒的Apgar評分與實驗室指標比較死亡組患兒r Apgar評分明顯低于存活組，PLT、IL-8和CRP明顯高于存活組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的Apgar評分與實驗室指標比較(±s)

表2 兩組患兒的Apgar評分與實驗室指標比較(±s)

組別死亡組存活組t值P值例數19 66 Apgar評分(分)5.24±0.87 8.36±0.91 27.145 0.001 PLT(mg/L)253.34±29.36 200.86±22.34 15.582 0.001 IL-8(ng/L)19.63±2.33 14.32±1.98 19.023 0.001 CRP(mg/L)25.41±6.32 10.65±3.44 22.471 0.001

2.3 影響NEC預后的獨立危險因素對表1中影響NEC預后差異變量進行二分類Logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。死亡組=1，存活組=0；Apgar評分＜7分=1，≥7分=0；合并肺炎=1，無肺炎=0；合并敗血癥=1，無敗血癥=0；牛奶喂養=1，母乳喂養=0；有機械通氣=1，無機械通氣=0；產前應用糖皮質激素=1，無糖皮質激素=0。經多因素Logistic回歸分析結棍顯示，Apgar評分＜7分、合并敗血癥、牛奶喂養和有機械通氣均為影響NEC預后的獨立危險因素(P＜0.05)，見表3。

表3 影響NEC預后因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 Apgar評分與實驗室檢測指標對不良預后的預測價值Apgar評分、PLT、IL-8和CRP預測NEC不良預后的AUC分別為0.766、0.669、0.667和0.744，聯合檢測預測價值更高(AUC=0.871，95%CI=0.782～0.959，P＜0.05)，見表4和圖1。

圖1 Apgar評分、PLT、IL-8和CRP預測NEC不良預后的ROC曲線特征

表4 Apgar評分、PLT、IL-8和CRP預測NEC不良預后的ROC曲線分析

3 討論

NEC是新生兒期常見胃腸道急癥，具有較高的臨床發病率。腹脹和便血是其主要臨床表現，據相關流行病學報道，該病發病特點男嬰多于女嬰，多以散發病例為主，多于出生后2～3周內發病，2～10 d為發病高峰期，由于新生兒機體抵抗力相對較差，感染NEC后如果治療和護理不當，將會危及患兒生命安全，因此關注并分析影響新生兒NEC不良預后的危險因素引起人們的廣泛關注[8]。

本研究結果顯示，合并肺炎與產前應用糖皮質激素是影響NEC預后的影響因素。合并肺炎后患兒常出現電解質失衡，肺炎病原菌感染影響了腸內菌群失調，病原體上毒素侵害了腸道上皮，進而加重黏膜損害。而產前應用糖皮質激素是影響NEC預后的保護性因素。分析其原因，產前予以糖皮質激素治療可減少大分子物質從腸黏膜吸收，降低腸壞死的發生頻率。這是因為糖皮質激素可作用于不同的酶類，刺激麥芽糖酶、蔗糖酶與鈉-鉀ATP酶活性，對患兒腸道起到一定的保護作用[14]，提示臨床可通過促進表面活性劑的合成預防NEC疾病發生。

但本研究中合并肺炎與產前應用糖皮質激素僅為影響NEC預后的相關因素，尚不足以構成獨立危險因素，經Logistic回歸分析可見，Apgar評分＜7分、合并敗血癥、喂養方式為牛奶和有機械通氣均為影響NEC預后的獨立危險因素。胎齡偏小新生兒胃腸道功能發育不全，黏膜屏障功能尚未發育完善，腸道蠕動不佳，消化食物的功能相對較差，胃腸部分血液循環不規則，免疫系統功能不全，保護性屏障薄弱，有利于致病菌繁殖移位，并激發炎癥反應和腸道感染，導致NEC致病。既往研究報道，Apgar評分是影響NEC的獨立危險因素[15-16]。這與本研究中部分觀點相類似，故考慮新生兒窒息可能參與了NEC疾病的發生與發展，新生兒缺氧或窒息時機體會產生對腦部與心臟的保護性反射，為保證該部位的血液供應充足，機體內血液在短時間內迅速進行重新分布，使胃腸道血液供應水平急劇下降，腸壁因缺血缺氧而受損。而合并敗血癥或合并肺炎類感染性疾病時，微生物產生的毒素會直接損傷腸道黏膜，使細菌在腸腔與腸壁內大量繁殖，激活了人體免疫細胞產生細胞因子，并介導免疫炎癥反應，改變了血管的通透性水平造成組織損傷[17]，同時由于微血管中血小板與白細胞聚集，造成血流瘀滯加重了腸道黏膜的損傷程度，嚴重者可發生休克、壞死等全身癥狀，導致預后死亡。本研究結果顯示，母乳喂養為NEC的保護因素，分析其原因可能與母乳中營養成分有關，新鮮的母乳中富含有免疫球蛋白、雙歧因子和溶菌酶等免疫成分，可促進患兒小腸結構與功能的成熟，幫助腸道正常菌群建立[18]，并增強患兒免疫防御能力，起到預防嬰兒腸道炎癥的目的，同時母乳對嬰幼兒胃酸中和作用較弱，易于新生兒消化與吸收，可顯著減少病原菌的滋生與停留。患兒缺氧合并代謝性酸中毒后加重了腸道缺血缺氧的程度，而機械通氣需進行氣管插管和氣道管理，破壞了食道黏膜的完整性和防御功能，增加了院內感染的風險，造成腸道菌群失調，誘發并加重疾病進展。

本次研究發現，死亡組Apgar評分低于存活組，PLT、IL-8和CRP高于存活組。Apgar評分是評價新生兒出生后是否窒息的常見評分法，但容易受主觀因素影響。早產兒各系統發育不成熟，對刺激反應較差。部分先天性畸形患兒使肌張力、心率和呼吸發生變化，也會影響評分差異。產婦分娩所用的麻醉藥物也會抑制新生兒的呼吸功能導致評分偏低。因此對NEC的評估與判斷還需要進行血清學指標客觀判斷。PLT是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿裂解脫落下來的小塊胞質，其生理功能常分為兩個階段，第一階段為創傷后早期血小板可迅速黏附于創傷處，并聚集成團，形成較為松軟的止血栓子；第二階段是促進凝血形成并成為堅實的止血栓子[9]。在本研究中NEC患兒PLT水平較低，這反映了腸黏膜下層微循環障礙，大面積的壞死與出血提示患兒腸黏膜嚴重受損。IL-8是免疫相關的細胞因子，由白細胞產生并促進其生長與分化，在機體免疫系統中有重要作用，當機體受到炎癥刺激時，其水平會異常升高[10-11]，在本研究中較高水平反映了NEC患兒高炎癥的病理狀態。CRP是一種急性相反應蛋白，通過與肺炎球菌細胞壁C多糖中沉淀結合，在出現炎癥、細菌感染時在肝細胞中合成，可在感染后4～6 h內迅速增加，36～50 h到達高峰，峰值為正常值的100～1 000倍，CRP是反映炎癥水平的靈敏指標[12-13]，表明NEC患兒有較為嚴重的炎癥或損傷。經ROC分析可見Apgar評分、PLT、IL-8和CRP聯合檢測對NEC預后不良具有較高的診斷效能，提示這可為臨床診斷提供一定參考，臨床可通過早期Apgar評分和血清學檢測早期識別NEC不良預后，并予以早期干預。

綜上所述，死亡組與存活組在Apgar評分、合并肺炎、合并敗血癥、喂養方式、機械通氣和產前應用糖皮質激素上均有顯著差異，Apgar評分＜7分、合并敗血癥、牛奶喂養和有機械通氣均為影響NEC預后的獨立危險因素，臨床可通過早期Apgar評分和血清學檢測早期識別并改善NEC不良預后。