1990-2019年中國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)分析

雷 蕾，陸翹楚，2，杜一駿，馮園惠，李永豐，饒 璐，康 敏

(1.廣東省醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流中心，廣東 廣州 510180；2.廣東省衛(wèi)濟(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展基金會(huì)，廣東 廣州 510623；3.廣東省疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所，廣東 廣州 511430)

白血病是造血組織中某一血細(xì)胞系統(tǒng)過(guò)度增生，浸潤(rùn)到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)的惡性腫瘤[1]，是影響兒童健康的最主要惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升[2-4]。急性白血病在兒童白血病中占90%～95%，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)約占兒童白血病總數(shù)的75%[1，5]，男性患兒多于女性患兒，發(fā)病年齡集中在2～5歲[6，7]。急性髓系白血病(AML)年輕化趨勢(shì)明顯，兒童患者約占20%[8]。白血病在全球兒童癌癥傷殘調(diào)整壽命年(DALY)負(fù)擔(dān)中占比最高(34.1%)[9]，也是造成我國(guó)兒童癌癥疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[10]。本文對(duì)我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)及其現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期對(duì)合理分配醫(yī)療資源和白血病防控規(guī)劃提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本文使用數(shù)據(jù)來(lái)源于IHME(Institute for Health Metrics and Evaluation)官網(wǎng)(http：//www.healthdata. org)公布的全球疾病負(fù)擔(dān)研究(GBD)2019數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)綜合評(píng)估了全球204個(gè)國(guó)家和地區(qū)369種疾病的疾病負(fù)擔(dān)，提取1990-2019年中國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)。國(guó)內(nèi)的研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于國(guó)家人口普查、人口調(diào)查、疾病監(jiān)測(cè)點(diǎn)系統(tǒng)和死因登記報(bào)告信息系統(tǒng)[11]。

1.2 疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)

在GBD 2019數(shù)據(jù)庫(kù)中提取1990-2019年中國(guó)0～14歲兒童白血病、ALL和AML患者的數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)維度包括年份、性別、年齡、急性白血病的分型。采用死亡例數(shù)、死亡率描述死亡水平，采用傷殘調(diào)整壽命年(DALY)/DALY率、損失壽命年(YLL)/YLL率和傷殘損失壽命年(YLD)/YLD率，綜合評(píng)估我國(guó)0～14歲兒童白血病的疾病負(fù)擔(dān)。其中，DALY、YLL和YLD三者之間的關(guān)系為DALY=YLL+YLD。率的計(jì)算是以死亡人數(shù)或損失壽命年數(shù)除以經(jīng)GBD 2019標(biāo)準(zhǔn)化后的標(biāo)準(zhǔn)人口數(shù)。采用年度變化百分比(Annual Change Percentage，APC)及其95%置信區(qū)間分析率的時(shí)間變化趨勢(shì)[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel 2016整理數(shù)據(jù)和制作表格。通過(guò)表格對(duì)比分析中國(guó)0～14歲兒童白血病各項(xiàng)疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)。對(duì)1990年和2019年兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的基本情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。以5年時(shí)間為間隔，分析1990-2019年兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)變化情況，分性別、年齡組進(jìn)行比較。為進(jìn)一步了解不同分型白血病患兒疾病負(fù)擔(dān)差異，本研究分析了兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)疾病負(fù)擔(dān)變化情況。采用Join Point回歸分析，使用線性模型計(jì)算APC，基于t分布對(duì)APC進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05[13]。

2 結(jié)果

2.1 2019年中國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀

2019年，中國(guó)0～14歲兒童因白血病死亡的人數(shù)達(dá)0.481萬(wàn)。因兒童白血病造成的DALY、YLD和YLL分別為41.505萬(wàn)人年、1.709萬(wàn)人年、39.796萬(wàn)人年，YLL占DALY的95.88%。DALY率、YLD率和YLL率分別為184.65/10萬(wàn)、7.60/10萬(wàn)、177.04/10萬(wàn)，見(jiàn)表1。

表1 1990年及2019年中國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)

在ALL中，0～14歲兒童因白血病死亡的人數(shù)達(dá)0.203萬(wàn)。DALY、YLD和YLL分別為17.268萬(wàn)人年、0.530萬(wàn)人年、16.738萬(wàn)人年，YLL占DALY的96.93%。DALY率、YLD率和YLL率分別為76.82/10萬(wàn)、2.36/10萬(wàn)、74.46/10萬(wàn)。在AML中，0～14歲兒童因白血病死亡的人數(shù)達(dá)0.060萬(wàn)。DALY、YLD和YLL分別為4.969萬(wàn)人年、0.030萬(wàn)人年、4.939萬(wàn)人年，YLL占DALY的99.40%。DALY率、YLD率和YLL率分別為22.11/10萬(wàn)、0.13/10萬(wàn)、21.97/10萬(wàn)。

患兒死亡數(shù)、DALY和DALY率均呈男性高于女性。男性患兒YLL占DALY的比例為96.14%，略高于女性(95.49%)。低年齡組患兒疾病負(fù)擔(dān)更高，0～4歲患兒中死亡人數(shù)占14歲及以下患兒死亡人數(shù)的46.15%，且該年齡組的DALY率、YLD率、YLL率分別為247.93/10萬(wàn)、11.18/10萬(wàn)、236.75/10萬(wàn)，均高于其他年齡組患兒。隨著年齡增加，YLL占DALY的比例逐漸上升，其中最低為0～4歲年齡組(95.49%)，最高為10-14歲年齡組(96.87%)。

2.2 1990-2019中國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)變化情況

2.2.1 死亡水平的變化

1990-2019年，我國(guó)0～14歲兒童白血病死亡人數(shù)從2.228萬(wàn)人降低到0.481萬(wàn)人，降幅78.41%，死亡率由6.9/10萬(wàn)降低至2.14/10萬(wàn)(APC=-4.2，P<0.05)；男性患兒的降幅(75.83%)略低于女性患兒(81.50%)；各年齡段患兒死亡數(shù)變化趨勢(shì)不同，0～4歲患兒死亡數(shù)呈下降趨勢(shì)，5～9歲患兒和10～14歲患兒死亡數(shù)均呈先升后降趨勢(shì)，0～4歲兒童(APC=-5.4，P<0.05)、5～9歲兒童(APC=-3.0，P<0.05)、10～14歲兒童(APC=-3.0，P<0.05)的死亡率均呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

表2 1990-2019年中國(guó)兒童白血病死亡水平變化情況 單位：死亡例數(shù)/萬(wàn)人[死亡率/(1/10萬(wàn))]

2.2.2 DALY的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病DALY逐漸下降，降幅78.43%。其中，男性患兒DALY高于女性患兒，0～4歲患兒DALY高于其他年齡組；女性患兒白血病DALY率(APC=-4.7，P<0.05)和0～4歲兒童白血病DALY率(APC=-5.4，P<0.05)下降趨勢(shì)明顯；5～9歲和10～14歲兒童白血病DALY率呈波動(dòng)下降。見(jiàn)表3。

表3 1990-2019年中國(guó)兒童白血病DALY變化情況 單位：DALY/萬(wàn)人年[DALY率(1/10萬(wàn))]

2.2.3 YLD的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病YLD呈下降趨勢(shì)，降幅64.53%，YLD率也呈下降趨勢(shì)(APC=-2.6，P<0.05)。各性別和各年齡組白血病YLD呈波動(dòng)下降。2005年后，女性患兒白血病YLD下降幅度大于男性患兒，女性患兒白血病YLD率(APC=-3.0，P<0.05)下降明顯。0～4歲兒童白血病YLD在1990-2005年下降趨勢(shì)明顯，2005-2019年下降趨勢(shì)減緩，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD呈現(xiàn)先升后降趨勢(shì)；0～4歲兒童白血病的YLD率(APC=-3.5，P<0.05)下降趨勢(shì)明顯，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD率呈波動(dòng)下降。見(jiàn)表4。

表4 1990-2019年中國(guó)兒童白血病YLD變化情況 單位：YLD/萬(wàn)人年[YLD率(1/10萬(wàn))]

2.2.4 YLL的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病YLL呈下降趨勢(shì)，降幅78.78%，YLL率從580.83/10萬(wàn)降至177.04/10萬(wàn)(APC=-4.3，P<0.05)。男性患兒YLL在各年份均高于女性患兒，男性患兒(APC=-3.9，P<0.05)、女性患兒(APC=-4.8，P<0.05)YLL率均明顯下降。0～4歲患兒YLL在各年份均高于其他年齡組兒童，5～9歲和10～14歲患兒YLL呈現(xiàn)先升后降趨勢(shì)；0～4歲兒童白血病YLL率明顯下降(APC=-5.4，P<0.05)，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD率呈波動(dòng)下降。見(jiàn)表5。

表5 1990-2019年中國(guó)兒童白血病YLL率變化情況 單位：YLL/萬(wàn)人年[YLL率(1/10萬(wàn))]

2.2.5 ALL和AML疾病負(fù)擔(dān)的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童ALL死亡數(shù)、DALY、YLL在各年份均高于AML。其中，ALL的死亡率、DALY率、YLL率呈波動(dòng)下降趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AML死亡率、DALY率、YLL率波動(dòng)下降(APC=-1.0，P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 1990-2019年中國(guó)兒童ALL、AML型白血病疾病負(fù)擔(dān)變化情況 單位：1/10萬(wàn)

1990-2019年ALL的YLD呈先降后升趨勢(shì)，2005年為歷年最低。因此在使用Join Point回歸分析且僅考慮線性關(guān)系時(shí)ALL的YLD變化趨勢(shì)不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是在考慮1個(gè)Join Point后，該點(diǎn)出現(xiàn)在2005年，即ALL的YLD在1990-2005年呈下降趨勢(shì)，在2005-2019年呈上升狀態(tài)，YLD率呈先降后升趨勢(shì)(APC=5.8，P<0.05)。AML中YLD率呈波動(dòng)下降趨勢(shì)(APC=-0.5，P<0.05)。

3 討論

本研究結(jié)果表明，1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病死亡率、DALY率和YLL率降幅明顯，YLD率呈緩慢下降趨勢(shì)，兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)整體有所減輕，體現(xiàn)出我國(guó)兒童白血病防控工作取得一定成效，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果大致相同[4，14]。然而，我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)依然較高，并呈男性高于女性、低齡組高于高齡組、ALL型高于AML型的特點(diǎn)。

3.1 加強(qiáng)診療技術(shù)與完善保障制度聯(lián)動(dòng)，兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)顯著減輕

1990-2019年我國(guó)兒童白血病整體疾病負(fù)擔(dān)不斷下降體現(xiàn)了有關(guān)政策實(shí)施的效果。近30年來(lái)，我國(guó)兒童白血病政策措施不斷完善，尤其是2009年新醫(yī)改以來(lái)，國(guó)家高度重視兒童醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)發(fā)展和兒童白血病等重大疾病醫(yī)療服務(wù)及保障工作，通過(guò)支持兒童專科醫(yī)院(含綜合醫(yī)院兒科)建設(shè)，積極改善地方兒童醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)條件，有效提高兒科診療能力和水平。同時(shí)，通過(guò)進(jìn)一步明確國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心、省級(jí)、地市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院職責(zé)分工，強(qiáng)化了兒童白血病分級(jí)診療制度和分級(jí)指導(dǎo)幫扶體系。通過(guò)專科共建、業(yè)務(wù)指導(dǎo)、遠(yuǎn)程醫(yī)療以及“患兒不動(dòng)、專家動(dòng)”等管理方式，提高了白血病患兒就近獲得優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)的可及性。2018年各省建立兒童白血病診療服務(wù)網(wǎng)絡(luò)、提高醫(yī)療服務(wù)規(guī)范化水平、加強(qiáng)醫(yī)療質(zhì)量管理并完善兒童白血病藥品供應(yīng)和醫(yī)療保障制度[14]，組建國(guó)家衛(wèi)生健康委兒童白血病專家委員會(huì)，建立全部定點(diǎn)醫(yī)院的“中國(guó)兒童白血病診療登記管理系統(tǒng)”，對(duì)兒童白血病進(jìn)行有效的單病種管理，將救治患兒納入全程跟蹤管理，保證醫(yī)療質(zhì)量。

不斷完善的政策措施促進(jìn)了我國(guó)兒童白血病診治防控能力的不斷提升。1999年，我國(guó)開(kāi)始對(duì)兒童ALL危險(xiǎn)度分型和規(guī)范治療；2008年，我國(guó)建立首個(gè)兒童白血病多中心研究協(xié)作組，實(shí)施統(tǒng)一的CCLG-ALL2008方案；2016年，全國(guó)頒布首個(gè)兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病多中心研究-CCLG-APL2016方案；2018年，在國(guó)家層面制定了兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范和兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范。完善的政策措施背景下我國(guó)兒童白血病診治工作不斷規(guī)范，整體診療能力得到提升[14]。

同時(shí)，我國(guó)醫(yī)保覆蓋工作的不斷完善為兒童白血病等特殊人群、疾病提供了堅(jiān)實(shí)保障。有實(shí)證研究表明，社會(huì)保障力度提升顯著減輕了白血病患兒家庭負(fù)擔(dān)、降低了治療放棄率[15，16]。通過(guò)將符合條件的貧困白血病患兒及家庭納入基本醫(yī)保和大病保險(xiǎn)范圍、提高大病保險(xiǎn)籌資水平、實(shí)施大病保險(xiǎn)精準(zhǔn)支付、降低起付線、提高報(bào)銷比例和最高支付限額等醫(yī)保政策為兒童白血病患者提供了堅(jiān)實(shí)的社會(huì)保障。

3.2 重視三早預(yù)防并關(guān)注康復(fù)狀況，持續(xù)加強(qiáng)兒童白血病防控工作

盡管我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)呈不斷下降趨勢(shì)，兒童白血病的防控仍然是我國(guó)兒童腫瘤防控的重要問(wèn)題。一方面，白血病疾病負(fù)擔(dān)目前仍然是兒童腫瘤最主要的疾病負(fù)擔(dān)[9，10]，且中國(guó)白血病疾病負(fù)擔(dān)仍高于全球平均水平[17]；另一方面，兒童白血病的發(fā)病率和患病率仍呈上升趨勢(shì)[4，14]。急性白血病作為兒童白血病最常見(jiàn)的疾病類型，其兩種分型急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)發(fā)病率均有上升[5，18]。因此，亟需進(jìn)一步分析我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)人群差異及其組成情況，以期加強(qiáng)針對(duì)性的防控工作，有效降低兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)。

值得注意的是，急性淋巴細(xì)胞白血病YLD率呈上升趨勢(shì)，提示還需要對(duì)不同分型白血病進(jìn)行重點(diǎn)防控。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病10年無(wú)病生存率已高達(dá)80%，發(fā)達(dá)國(guó)家5年生存率已經(jīng)接近甚至超過(guò)90%[19]。越來(lái)越多患急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童經(jīng)治療后存活，結(jié)合患病兒童人數(shù)的增加，可能是0～14歲兒童急性淋巴細(xì)胞白血病YLD率不斷上升的主要原因。改善兒童白血病結(jié)局需要早期診斷和有效治療[18]。因此，關(guān)注男性、低齡兒童白血病患病情況，特別注意該年齡階段對(duì)環(huán)境因素的敏感性和致病性，對(duì)進(jìn)一步降低兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)有重要意義。

此外，本研究還深入分析了多個(gè)疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)，對(duì)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的組成進(jìn)行了探討。其中，傷殘調(diào)整壽命年(DALY)是早期死亡率和治療相關(guān)發(fā)病率的綜合衡量指標(biāo)，是評(píng)估兒童腫瘤人群疾病負(fù)擔(dān)的重要指標(biāo)。早期死亡導(dǎo)致了腫瘤DALY的損失壽命年(YLL)，而接受腫瘤治療后存活下來(lái)的兒童往往在患有慢性殘疾的情況下存活多年[9]。2019年，中國(guó)0～14歲兒童白血病YLL占DALY的95.88%，說(shuō)明我國(guó)0～14歲兒童白血病中早死導(dǎo)致的健康壽命年的損失是DALY的主要組成部分，提示降低兒童白血病患者的死亡率是降低兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵所在。

通過(guò)對(duì)兒童白血病患兒人群進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，不同兒童白血病患病人群的疾病負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀及其變化趨勢(shì)不同。我國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)男性高于女性的特點(diǎn)，這可能與男性患兒在白血病中有更高的發(fā)病率相關(guān)[1]。同時(shí)，0～4歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)顯著高于其他年齡組兒童，這可能是由于該年齡段正處于急性白血病的易感窗口期。有研究表明，ALL和AML的高發(fā)年齡段為0～1歲和2～5歲，在此期間，環(huán)境暴露在誘導(dǎo)急性白血病的發(fā)展中起著重要作用[20]，提示需要對(duì)高疾病負(fù)擔(dān)人群進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)。

4 建議

綜上，為進(jìn)一步降低我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)，建議采取針對(duì)性措施加強(qiáng)兒童白血病防控力度。第一，持續(xù)加強(qiáng)高疾病負(fù)擔(dān)分型兒童白血病診治技術(shù)，有重點(diǎn)地減輕兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)。第二，臨床診療中提高對(duì)低齡、男性、有危險(xiǎn)因素暴露兒童白血病患病敏感度，實(shí)現(xiàn)早篩早診。第三，關(guān)注白血病患兒康復(fù)狀況，降低復(fù)發(fā)率，減少后遺癥、并發(fā)癥，提高患兒的生存質(zhì)量。

本文采用了疾病負(fù)擔(dān)研究領(lǐng)域極具代表性的數(shù)據(jù)庫(kù)GBD 2019，通過(guò)分層分析深入研究了我國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的變化趨勢(shì)及其現(xiàn)狀，為我國(guó)兒童白血病防控工作提供數(shù)據(jù)支持。然而，不可避免地本文也有一定的局限性。一方面，本研究在綜合考慮了白血病在兒童中的實(shí)際發(fā)病及患病情況后，僅對(duì)0～14歲兒童最常見(jiàn)的急性白血病進(jìn)行分型分析，未對(duì)該年齡階段兒童所有白血病類型進(jìn)行分類研究，將來(lái)應(yīng)針對(duì)所有分型進(jìn)行分層分析。另一方面，GBD 2019數(shù)據(jù)庫(kù)是經(jīng)分析真實(shí)數(shù)據(jù)后通過(guò)統(tǒng)計(jì)模型計(jì)算得出的估計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果，不是真實(shí)觀測(cè)數(shù)據(jù)，估計(jì)結(jié)果可能與真實(shí)情況存在一定差距。