基于數(shù)據(jù)挖掘研究林毅教授乳腺癌圍放療期治療經(jīng)驗(yàn)

謝宛君，黎俊鴻，梁涌卿，李文霞，司徒紅林，鐘少文

(1.廣東省中醫(yī)院 乳腺科，廣東 廣州 510120；2.林毅全國(guó)名中醫(yī)傳承工作室，廣東 廣州 510120)

乳腺癌(Breast cancer，BC)是女性最常見的惡性腫瘤，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International agency for research on cancer，IARC)2020年發(fā)布的癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)[1]顯示該年度全球BC新發(fā)病例排名第一，中國(guó)每年以2.5%速度增長(zhǎng)，高于全球增速。但由于BC診治技術(shù)的逐漸發(fā)展，患者5年生存率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[2-3]。放療是BC主要的局部治療方法之一，特別在術(shù)后輔助領(lǐng)域[4]，可降低術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存。循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原則上接受BC保乳手術(shù)患者術(shù)后均需接受放療，而全乳切除術(shù)者如具備原發(fā)腫瘤最大直徑≥5 cm、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4枚、腫瘤侵及乳房皮膚和胸壁等高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，亦有放療指征[5]。發(fā)病人數(shù)的增長(zhǎng)及保乳手術(shù)的普及[6]預(yù)示著放療人數(shù)的增加，但放療可產(chǎn)生放射性咽喉炎、皮炎、肺炎甚至導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的肺纖維化等損傷[7-10]，明顯降低患者生活質(zhì)量及依從性，不僅限制了放療劑量，嚴(yán)重者甚至中斷治療，最終影響患者預(yù)后。因此，改善圍放療期不良反應(yīng)具有重要的臨床意義，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以放療不良反應(yīng)出現(xiàn)后的對(duì)癥處理為主，中醫(yī)藥在此領(lǐng)域具有明顯優(yōu)勢(shì)，一定程度上可以在放療全程提供預(yù)防及治療作用[11]，目前針對(duì)乳腺癌圍放療期中醫(yī)藥治療的資料較少，且主要為外用藥物的總結(jié)。首屆“全國(guó)名中醫(yī)”林毅教授首倡“乳腺癌分期辨證規(guī)范化”理論[12]，確立了BC圍手術(shù)期、圍化療期、圍放療期及鞏固期的分期治療體系，并通過數(shù)十年的臨床實(shí)踐中驗(yàn)證了它的科學(xué)性和可行性，已有的研究主要為個(gè)案報(bào)道及外治法介紹，內(nèi)治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)力度不足[13-14]。文章通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，使用數(shù)據(jù)挖掘方法研究林毅教授在BC圍放療期的治療經(jīng)驗(yàn)，以指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2019年6月-2021年12月林毅教授診治的BC圍放療期患者共255例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)BC診斷標(biāo)準(zhǔn)[15-16]，病理確診；②循證學(xué)提示放療指征，患者處于圍放療期[17]；③無重大基礎(chǔ)疾病，一般理化指標(biāo)基本正常；④病史、診斷及內(nèi)服處方信息完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病案中無中藥內(nèi)服處方信息者；②并發(fā)其他部位的惡性腫瘤者；③重要臟器功能不全者；④合并精神疾病或依從性欠佳，不能配合治療用藥者。

1.2 方法

1.2.1 分析工具 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS) 2.5版本，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.2.2 建立數(shù)據(jù)庫(kù) 篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病案，將患者的姓名、年齡、診療卡號(hào)等基本信息以及病史、診斷、中藥內(nèi)服處方等資料錄入Excel表格，參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)及《中藥學(xué)》[18]規(guī)范中藥名稱和藥物分類以行數(shù)據(jù)預(yù)處理，如“北芪”“炙黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”，“千層紙”規(guī)范稱為“木蝴蝶”，“元參”規(guī)范稱為“玄參”，“夜交藤”規(guī)范稱為“首烏藤”，“生地黃”規(guī)范稱為“地黃”，“瓜蔞仁”規(guī)范稱為“瓜蔞子”等。數(shù)據(jù)收集由雙人進(jìn)行，兩人互相交叉審核，確認(rèn)資料準(zhǔn)確無誤后再一次性錄入TCMISS臨床采集版塊。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析 登錄TCMISS，進(jìn)入統(tǒng)計(jì)報(bào)表版塊，篩選目標(biāo)處方，使用頻數(shù)分析法進(jìn)行藥物頻次、四氣、五味和經(jīng)絡(luò)歸屬等基本信息統(tǒng)計(jì)。進(jìn)入數(shù)據(jù)分析版塊，選擇方劑分析功能，篩選目標(biāo)處方，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法，設(shè)置相應(yīng)“支持度(藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次)”和“置信度(當(dāng)A藥物出現(xiàn)時(shí)，B藥物出現(xiàn)的概率)”，進(jìn)行組方規(guī)律分析，基于改進(jìn)型互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，設(shè)置合適的“相關(guān)度(處方中藥物之間關(guān)聯(lián)的定量描述參數(shù)x，表示僅取排序在前面的1至x的藥物之間的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行聚類分析)”和“懲罰度(一個(gè)減少藥物之間負(fù)面數(shù)據(jù)信息干擾的參數(shù)y，表示至少y個(gè)藥物在已有的處方中同時(shí)出現(xiàn))”，進(jìn)行藥物核心組合分析，將分析結(jié)果以表格形式導(dǎo)出。

2 結(jié)果

2.1 藥物基本信息

255例病案共涉及376個(gè)處方，使用中藥142味，頻次在40以上的有51味，頻次在200以上的中藥依次為：麥冬、白術(shù)、太子參、茯苓、黃芪、胖大海、山藥、木蝴蝶、桔梗、魚腥草、北沙參、百合、女貞子，見表1。

藥物四氣出現(xiàn)頻率前兩位依次為寒、平，五味藥性頻次顯示甘味最多，苦、辛次之，歸經(jīng)分析結(jié)果前三依次為肺、胃、脾經(jīng)，肺經(jīng)遠(yuǎn)較后者高，見表2。

表1 頻次≥40的藥物

表2 藥物四氣五味、歸經(jīng)分布

2.2 組方規(guī)律

設(shè)置“支持度”為43，“置信度”為0.9，依次將藥對(duì)按頻次排序，150以上的藥對(duì)共有47個(gè)，見表3，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖1。

圖1 藥物網(wǎng)絡(luò)展示

2.3 藥物核心組合及新方組合

設(shè)置“相關(guān)度”為8，“懲罰度”為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，得到6個(gè)藥物核心組合，進(jìn)一步聚類，則得出3個(gè)新方組合，見表4。

表3 頻次≥150的藥對(duì)

表4 藥物核心組合及新方組合

3 討論

放射線為高能性、穿透性、熱源性射線，中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“火熱毒邪”。BC放療作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段，其可能導(dǎo)致的放射性咽喉炎、皮炎、肺炎、肺纖維化等并發(fā)癥并未載于傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中，但根據(jù)臨床癥狀，可分別將其歸于“喉痹”“瘡瘍”“肺癰”“肺痿”等范疇，諸病有所不同又相互聯(lián)系，究其發(fā)病機(jī)理，乃火熱之邪直中，首傷皮膚、肌肉和腠理，邪熱蘊(yùn)蒸皮膚，故發(fā)瘡瘍；咽喉、舌面失于滋潤(rùn)則成喉痹；病邪進(jìn)一步中于肺臟，熱毒壅肺，發(fā)為肺癰；肺失肅降，濁氣不除，化痰生濕，久病入絡(luò)，瘀血內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，新血不生，最終肺臟萎而不能用。而圍放療期患者機(jī)體均經(jīng)癌毒消耗，部分或經(jīng)手術(shù)損耗氣血，或經(jīng)化療損傷臟腑，又經(jīng)放療耗氣傷陰，本虛之體更虛，臟腑失調(diào)，致氣滯、血瘀、痰凝三者內(nèi)生，形成惡性循環(huán)。因此，圍放療期諸癥出現(xiàn)，正氣不足是根本，熱毒壅盛、氣陰耗損是病機(jī)，因虛致實(shí)，因?qū)嵏摚搶?shí)夾雜。

隨證立法，林毅教授主張異病同治，辨證為用，扶正祛邪，標(biāo)本兼顧。文中納入的376個(gè)處方中，用藥頻次較多的藥物包括補(bǔ)氣、補(bǔ)陰、消食、利水滲濕、理氣、化痰止咳平喘、清熱及活血化瘀幾大類，其中補(bǔ)氣類、補(bǔ)陰類、化痰止咳平喘類及清熱類藥物依次占高頻用藥的23.95%、20.82%、16.21%、13.30%，然后為消食、利水滲濕、理氣及活血化瘀幾類，分別占7.67%、6.01%、3.48%、1.68%。常用藥對(duì)前六位依次為“白術(shù)，茯苓”“黃芪，白術(shù)”“太子參，白術(shù)”“麥冬，太子參”“麥冬，白術(shù)”“麥冬，胖大海”，以上藥對(duì)的藥物分類組合形式為“補(bǔ)氣-利水滲濕”“補(bǔ)氣-補(bǔ)氣”“補(bǔ)氣-補(bǔ)陰”“補(bǔ)氣-化痰止咳平喘”，符合林毅教授清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、理氣化痰通絡(luò)的治療大法。

林毅教授認(rèn)為，BC圍放療期諸癥，病位在肺，又與脾胃密切相關(guān)。除放射線照射區(qū)域與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肺臟解剖位置相關(guān)外，肺在體合皮，其華在毛，咽喉為肺之門戶，因此放療可能導(dǎo)致的咽喉炎、皮炎、肺炎等并發(fā)癥病位在肺，而肺主治節(jié)，調(diào)節(jié)全身氣機(jī)及津液的輸布及排泄，子病及母，傷及脾胃，一為氣陰耗傷，二為氣機(jī)失調(diào)，津液輸布障礙，聚濕成痰，又脾胃為后天之本，運(yùn)化水谷精微上輸于心肺，滋養(yǎng)臟腑，布散全身。因此，BC圍放療期諸癥，在臟治肺，又應(yīng)健運(yùn)脾胃以培土生金，固本求源。本研究中肺、胃、脾經(jīng)用藥位于前三，依次占25.78%、19.26%、16.38%，林毅教授常將胖大海、桔梗、魚腥草等歸肺經(jīng)之清熱藥，麥冬、北沙參、玉竹等歸肺、胃經(jīng)之補(bǔ)陰藥，黨參、太子參、黃芪、山藥等歸脾、肺經(jīng)之補(bǔ)氣藥與麥芽、稻芽、萊菔子、雞內(nèi)金等歸脾、胃經(jīng)之消食藥相互配伍，以清肺瀉熱、養(yǎng)陰生津、益氣健脾、開胃消積。

BC圍放療期本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，切忌猛攻峻補(bǔ)或一味攻伐，文中用藥37.69%為寒性，26.88%為平性，37.71%為甘味，29.37%為苦味，16.31%為辛味，熱者寒之，氣滯者行之，痰凝者化之，血瘀者散之，苦寒瀉熱燥濕，辛味行氣化痰散瘀，此為攻伐治標(biāo)，但中病即止，又辛開苦降，寒溫并用，升降共施，則辛開無傷陰劫液之弊端，苦泄無損傷陽(yáng)氣之要害，同時(shí)配合甘平之品，甘溫助陽(yáng)益氣，甘寒養(yǎng)陰生津，此為扶正治本；平性藥力和緩而不烈，還可減輕攻伐藥物副作用。攻補(bǔ)兼施，兼收并蓄，標(biāo)本兼顧，體現(xiàn)了林毅教授祛邪不傷正、藥用平和的用藥特征。

針對(duì)圍放療期諸癥熱毒壅盛、氣陰耗損的病機(jī)，治當(dāng)清熱解毒、益氣養(yǎng)陰，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)“黃芪-女貞子-百合-茯苓-北沙參-桔梗-太子參-天冬-魚腥草-白術(shù)-山藥-麥冬-木蝴蝶-胖大海”顯示了林毅教授遣方的關(guān)鍵組成，其中，魚腥草清熱解毒、消腫排膿，木蝴蝶、胖大海清肺利咽開音，黃芪益氣固表、托瘡生肌，太子參益氣健脾、生津潤(rùn)肺，北沙參養(yǎng)陰清肺、益胃生津，百合、麥冬、天冬養(yǎng)陰潤(rùn)燥、清肺生津，女貞子補(bǔ)腎滋陰、金水相生以潤(rùn)肺。針對(duì)氣滯、血瘀、痰凝等因虛所致之實(shí)邪，木蝴蝶疏肝和胃，白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，茯苓利健脾水滲濕，山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃，配合高頻用藥中大隊(duì)消食藥，脾胃健運(yùn)，氣機(jī)升降樞紐正常，氣血生化有源，又防大量補(bǔ)虛藥滋膩礙胃，佐以陳皮、木香、枳實(shí)等理氣，桔梗宣肺祛痰，又酌加莪術(shù)、雞血藤活血化瘀，諸藥合用，氣足津充，熱毒能清，氣滯能消，痰濕可化，瘀血得散，經(jīng)絡(luò)、氣機(jī)暢順，則諸癥可除。隨癥加減，邪熱擾動(dòng)心神，或陰虛而神失所養(yǎng)，導(dǎo)致失眠者，可加首烏藤、酸棗仁等寧心安神助眠；津液不足，腸道干燥，或氣虛無力推動(dòng)大便運(yùn)行而便秘者，加火麻仁等潤(rùn)腸通便；皮膚蘊(yùn)熱，紅腫破潰者，加地黃、牡丹皮、白茅根等涼血止血；肺氣上逆甚而痰多、咳喘嚴(yán)重者，加杏仁、桑白皮、瓜蔞仁等化痰止咳平喘……同時(shí)，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)提示了“麥冬-木蝴蝶-胖大海”這一較為固定的組合，此為林毅教授自擬“玉液茶”，囑患者煎湯頻服以代茶飲，上述三藥合用，潤(rùn)肺生津利咽，可明顯緩解患者口干舌燥、干咳、痰黏等不適。藥物核心組合及新方組合結(jié)果為關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中藥物的隨機(jī)組合，未提示明確臨床意義的用藥指導(dǎo)，有待進(jìn)一步研究。