中醫藥防治抗血管生成藥物毒副作用研究與進展

沙嘉玥，許尤琪

(1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2.南京中醫藥大學第二附屬醫院 腫瘤科，江蘇 南京 210017)

Judah Folkman在1971年第一次提出血管生成理論[1]，認為腫瘤的發生、發展與血管生成相關聯。隨后，抗血管生成成為腫瘤疾病治療的一個方向，抑制血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體VEGFR的信號通路達到阻斷腫瘤血供，起到減緩腫瘤細胞生長速度、抑制腫瘤細胞發展等作用[2]。目前，抗血管生成藥物已廣泛應用于腫瘤的治療。然而，隨著臨床使用的普及其毒副作用逐漸表現，甚至可產生較為嚴重的毒副作用，從而影響原發疾病治療的進行。最常見的毒副作用表現有高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉、骨髓抑制、消化道出血等。現代醫學對其毒副作用的治療以對癥治療為主，而中醫中藥通過整體觀念、辨證施治等方法，并采用單味藥、中藥復方、中成藥、經方、外治法等治療方法，產生良好的效果，下面就其治療研究進展進行闡述。

1 中醫對抗血管生成藥物毒副作用的認識

中醫認為抗血管生成藥物產生的毒性亦為“藥毒”所致，因產生血管等抑制作用，從中醫辨證分析認為其毒藥物之病性當屬“濕、瘀”之邪，濕瘀蘊結，阻礙氣血運行，以致脾胃失和，久則腎精虧虛。各中醫學家對其“藥毒”持有不同的見解。林洪生教授認為患者在應用抗血管生成藥物治療期間，脾胃運化功能較差，會造成土虛木乘；久病體虛，易損及肺、腎，以至造成腎虛、水腫[3]。胡志敏教授認為抗血管生成藥物的“藥毒”理論是邪毒耗氣傷陰，正氣大損，致血瘀血虛、腎精虧虛、陰虛血燥[4]。國醫大師劉嘉湘提出了“正虛伏毒”的觀點[5]，人體正氣虧虛，抗邪能力不足，毒邪更容易匿于體內。李平教授提出“毒生病絡”的理論，闡述病絡會隨著“毒”而產生，濕瘀內生，損傷機體[6]。上述醫家觀點雖不同，但毒副作用產生的病理機制不外乎是在正氣虧虛的基礎上，機體脾胃虛弱，“濕、瘀”之邪阻礙全身氣機所致，治療上當補益氣血健脾，活血化瘀祛濕治之。中醫藥通過辨證施治、整體觀念并結合多種治療手段進行遣方用藥，可取得了較好的臨床療效。

2 中醫藥治療抗血管生成藥物毒副作用的研究進展

2.1 高血壓

高血壓的發生、發展與微血管灌注下降以及血管密度降低有關聯，血管內皮生長因子(Vascular endo the lial g row th factor，VEGF)是藥物作用的靶點，阻止VEGF信號傳導會使血管舒張下降，血管阻力升高，因此而產生高血壓[7]。任娟等[8]經臨床病案驗證應用半夏茯苓天麻湯加減可達到健脾化痰、化濕祛瘀的作用，可治療抗血管生成藥物導致的高血壓。

此外，抗血管生成藥物進入人體之后易損傷陰血、耗散正氣，阻礙脾胃運化，影響氣機，亦可造成氣滯、血瘀等多種病理表現。徐明[9]應用扶正消積湯聯合阿帕替尼治療晚期食管癌，其較對照組治療后高血壓的發生率明顯降低。說明扶正消積湯(黨參20 g，黃芪20 g，云茯苓10 g，白術10 g，白花蛇舌草15 g，丹參10 g，姜半夏1 g，白芍10 g，莪術5 g、三棱5 g，牡蠣10 g，生甘草10 g)治療阿帕替尼所致的高血壓效果較好。王同彪等[10]經過臨床研究認為阿帕替尼可屬溫熱性質，亦可歸六淫之熱邪范疇。應用西洋參、葛根、菊花、石斛、山楂治之，可達到補益肝腎、養陰清熱的作用。患者經中醫藥治療后普遍血壓維持在130/80 mmHg左右。由此可見，中醫藥具有良好的降低抗血管生成藥物所致高血壓的作用。

2.2 蛋白尿

抗血管生成藥物毒副作用中最為常見的非血液學毒性反應是蛋白尿，蛋白尿的形成是由于抗血管生成藥物抑制VEGF破壞了腎小球濾過屏障造成足細胞功能障礙[11]。中醫認為腎對機體的水液有一定的調節作用，如果腎主水功能失調，氣化失司，便可產生蛋白尿。許林利等[12]對阿帕替尼致蛋白尿依據舌苔、脈象及臨床證候，辨證為濕熱蘊結，治療原則為清熱利濕、利水通淋，應用八正散合小薊飲子加減，治療蛋白尿有較好的療效。丁美錢等[13]認為抗血管生成藥物會耗氣傷陰，阻礙氣血運行，影響氣機，導致氣血瘀滯，陰虛血燥，應用調胃和血湯(生黃芪40 g，丹參30 g，白術15 g，陳皮6 g，云茯苓12 g，姜半夏10 g，三七10 g，桃仁10 g，全當歸15 g，石斛15 g，南沙參15 g，生甘草6 g)治療能有效降低蛋白尿的發生率，并一定程度提高了疾病控制療效。肖康等[14]自擬扶正消白方(黃芪、蠶沙、桑枝、雞血藤、艾葉)治療服用阿帕替尼后出現蛋白尿的患者，蛋白尿癥狀明顯緩解。

2.3 手足綜合征

患者在服用抗血管生成藥物后可出現手掌或足底部皮膚變硬發紅、起水皰、干裂脫屑并且伴有一定程度的刺痛、麻木、燒灼感等不適，其嚴重影響了患者的生活質量。手足綜合征發生的原因是應用抗血管生成藥物治療后導致血管內的結構被破壞，血管缺氧，代謝物質不斷堆積而產生的炎癥反應。中醫認為其毒副作用產生是由于“藥毒”聚集四肢末梢，致經脈、絡道阻滯，從而影響氣血運行所致。中醫可通過活血化瘀、清熱解毒等方法治之。鄔偉等[15]在臨床上選用四妙勇安湯合維生素B6治療，對照組以口服維生素B6。結果發現應用四妙勇安湯治療后手足綜合癥發生率較其對照組明顯降低，說明該方治療手足綜合癥有較好的效果。覃霄燕等[16]認為阿帕替尼致手足綜合征屬熱毒壅盛，應用五味消毒飲溫水熏洗皮膚對癥治療，治療效果明顯優于對照組。錢丹萍[17]認為治療手足綜合征以活血化瘀、益氣溫陽、復脈通絡為治療原則，應用中藥煎劑(當歸20 g，杜仲20 g，黃芪20 g，干姜20 g，獨活20 g，透骨草15 g，羌活15 g，伸筋草10 g，桂枝10 g，蒼術 10 g，炒蜂房10 g，桑寄生10 g，威靈仙12 g)浸泡手足，治療后皮膚的不良反應明顯緩解。林友燕等[18]以養營涼血、通絡活血為法則，擬用紫草、雞血藤、牡丹皮、玄參、虎杖等中藥研磨成粉末狀加以凡士林調合成蠟液，外敷治療抗血管生成藥物致手足綜合征30例，3周后1～3級手足綜合征總發生率明顯下降。

2.4 腹瀉

腹瀉癥狀是抗血管生成藥物用藥期間產生的毒副作用之一，可在治療期間持續存在，其癥狀可呈周期性發作。抗血管生成藥物毒副作用可影響腸上皮細胞之間的連接，破壞腸上皮的完整性，從而引起腸上皮細胞的損傷及破壞腸上皮的腸屏障功能。中醫認為抗血管生成藥物毒副作用可造成人體脾胃不和，水谷運化失司，濕從內生，濕熱毒邪造成小腸泌別清濁的功能紊亂，從而導致腹瀉的發生。林麗珠教授通過臨床辨證論治，將腹瀉的病機分為肝氣乘脾，腎陽虛衰，脾胃虛弱，分別采用痛瀉藥方、四神丸、參苓白術散加減治療，取得了較好的療效[19]。潘曉曉[20]應用中醫外治法對腹瀉進行治療，將粗鹽、艾草制成中藥包熱敷在患者腹部，起到溫中通陽、固陽止瀉的作用，治療腹瀉有較好的療效。楊荷等[21]應用扶正消瘤顆粒口服治療可減輕甲磺酸阿帕替尼所致的腹脹、腹瀉等不良癥狀，顯著改善患者的生活質量。

2.5 血小板減少

根據文獻報道抗血管生成藥物在臨床應用時會有血小板減少的風險[22]，而血小板減少可能導致皮膚黏膜出血、牙齦鼻腔出血，嚴重時可導致腦出血，甚至產生生命危險。陸瑞等[23]研究證實參一膠囊可有效治療抗VEGF抗體(貝伐單抗)所導致的血小板減少癥。潘守杰等[24]應用補肺消痿湯(生黃芪15 g，炒薏苡仁15 g，黨參15 g，云茯苓15 g，白毛藤15 g，白花蛇舌草15 g，炒白術9 g，桔梗9 g，陳皮9 g，白芍9 g，半夏9 g，蒼術6 g，杏仁6 g，砂仁6 g，灸甘草6 g，黃連3 g，大棗3枚)聯合阿帕替尼治療晚期肺癌，經治療研究表明應用補肺消痿湯可明顯降低阿帕替尼導致的血小板減少。

2.6 消化道出血

上消化道出血是抗血管生成藥物產生的較嚴重的不良反應，這一類藥物會使人體血管內皮細胞組織因子合成減少，損害血管的完整性[25]，以及使血小板減少、功能障礙。因此對于有高出血風險的患者應謹慎選擇抗血管生成藥物，在治療過程中若發生3～4級嚴重出血情況，當需停藥并積極止血處理。中醫認為脾為后天之本，氣血生化之源，脾能化生血液、固攝血液，若脾氣虛弱，則氣血生化無源，臨床上則導致出血，治療當以補益氣血健脾等治之，而達到止血的效果。賈英杰教授自擬消巖方(黃芪、白花蛇舌草、太子參、夏枯草、郁金、牡蠣、蜂房、姜黃)聯合阿帕替尼治療胃癌，經觀察表明該方具有扶正解毒、祛瘀止血的療效，可有效防治服用阿帕替尼后出現嚴重的消化道出血癥狀[26]。

2.7 其他

賈火生[27]經臨床病案驗證，應用半夏瀉心湯加減可達到健脾瀉火、寒熱平調的作用，可治療阿帕替尼所致口腔潰瘍；應用柴枳承氣湯加減可達到活血行氣、通腑泄熱、清熱解毒等作用，可治療阿帕替尼所致不完全性腸梗阻。孫海鳳等[28]研究發現華蟾素聯合養正消積膠囊(黃芪、人參、女貞子、白花蛇舌草、靈芝、茯苓、絞股藍)能有效減輕貝伐單抗聯合卡培他濱治療轉移性結直腸癌產生的骨髓抑制及消化道反應。于軍平[29]采用拯陽理勞湯(黃芪6 g，白術3 g，五味子1.5 g，肉桂2 g，甘草1.5 g，當歸4.5 g，陳皮3 g，黨參6 g)聯合貝伐珠單抗對晚期胃癌患者進行治療，其肝臟損害及骨髓抑制等不良反應發生率明顯降低。

3 小結與展望

如今，抗血管生成藥物已廣泛應用于臨床，一方面能抑制腫瘤血管生成，達到良好的抗腫瘤作用；另一方面可能損傷人體的正常血管而產生一系列毒副作用。中醫藥通過辨證施治、整體觀念等方法可有效防治抗血管生成藥物導致的高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉、骨髓抑制、消化道出血等毒副作用，從而提高患者應用抗血管生成藥物的耐受性，明顯減輕不良反應。中醫藥可全程輔助治療抗血管生成藥物的毒副反應，從而改善腫瘤患者臨床癥狀、提高生存質量。治療中并可根據不同的癥候進行辨證施治，遣方用藥，然而在實際治療中許多中醫藥難以達到預期的有效性，因此，如何能進一步的減少抗血管生成藥物毒副反應，增強藥物療效，減輕病人的痛苦，是值得需要在未來進一步探索。