原發性凍結肩相關病因的研究進展

盧川江，肖 睿

（1. 川北醫學院，四川 南充 637000 ；2. 四川省宜賓市第一人民醫院脊柱骨科，四川 宜賓 644000）

凍結肩（Frozen shoulder）是指以肩部疼痛、外旋受限為首發癥狀，并逐漸發展為向各方向活動受限的一種肩部疾病，臨床上將凍結肩分為原發性及繼發性兩種類型。關于原發性凍結肩，澳大利亞學者Brun[1]將其定義為一種肩關節主動或被動活動受限狀態，可伴有骨量的減少或肌腱鈣化，但肩關節的X 線改變不明顯。而繼發性凍結肩常發生在肩關節周圍骨折、肩關節脫位或其他嚴重肩關節創傷后[2]。凍結肩在普通人群中的發病率超過2%，40 ～60 歲為本病的高發年齡段，女性的發病率高于男性，且左肩患病多于右肩。凍結肩的自然病程大致可分為以下幾個階段：1）凍結階段（2 ～9 個月），主要表現為初期肩關節疼痛，夜間疼痛加重，肩關節活動逐漸受限。2）凍住階段（4 ～12 個月），主要表現為肩關節活動繼續受限，但疼痛輕于第一階段。3）解凍階段（持續12 ～42 個月），主要表現為肩關節的運動范圍逐漸恢復。整個過程從發病開始至恢復大約要經歷1 ～3 年的時間[3]。許多研究表明凍結肩是一種自限性疾病，多數病人能在兩年內恢復，但是對于其長期預后還存在爭議[4]。迄今為止發現凍結肩與多種疾病有關，其發病機制正在被揭示中。在此對原發性凍結肩相關病因的研究進展進行綜述。

1 凍結肩的主要發病機制（影像學、病理學表現及細胞分子機制）

MRI 已經成為現階段臨床上診斷肩周炎的主要輔助檢查方法，其影像學表現主要為肩肱韌帶增厚，喙突下脂肪墊消失[5]，腋窩關節囊增厚[6]，肩袖間隙（RI）改變[7]。肩周炎患者的病理學表現主要為成纖維細胞、肌成纖維細胞和慢性炎性細胞的增生，包括肥大細胞、T淋巴細胞、B 淋巴細胞和巨噬細胞。其中成纖維細胞最為重要，它在炎癥的發生部位起著核心作用，并影響炎癥過程的持久性。成纖維細胞一旦被激活，會產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、環加氧酶-2、多糖透明質酸以及炎癥趨化因子等多種炎性細胞因子，從而使白細胞募集到發炎的滑膜中，引起炎癥反應。肩周炎患者的肩囊組織中存在內皮唾酸蛋白248（CD248）、內皮唾酸蛋白146（CD146）、血管細胞黏附分子（VCAM）、平足蛋白（PDPN）、CD34 和甲胎蛋白（FAP）。PDPN 的表達可受許多促炎細胞因子的影響而上調，包括白細胞介素-22（IL-22）、IL-6，γ 干擾素（IFN-γ）、轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α。VCAM-1 屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，在單核細胞、內皮細胞和滑膜細胞上均有表達。在炎癥反應中，VCAM-1 是一種表面糖蛋白，可促進白細胞的黏附和隨后的促炎介質的募集[8]。炎癥因子表達的增加可造成基質金屬蛋白酶3（MMP-3）減少，促進成纖維細胞活化和神經生長因子的活性增加[9]。由內源性蛋白酶分泌的金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）可對MMP-3進行調節[10-11]。有文獻報道，MMP:TIMP 的比例降低可能會增加凍結肩的發病風險，因為MMP:TIMP 的比例下降可增加膠原蛋白和結締組織的合成與沉積[12]，主要為Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維[13]，其最終結果就是導致肩關節出現長期炎癥，而長時間的肩關節炎癥及疼痛會影響肩關節的活動和功能，增加凍結肩的發病風險。

2 原發性凍結肩的相關病因

2.1 凍結肩與糖尿病

美國學者Yian 等[14]進行了糖化血紅蛋白對凍結肩影響的研究，他們對2007 年登記在某區域健康維護機構的201 513 名糖尿病患者進行了回顧性分析，分析因素包括：糖化血紅蛋白水平、糖尿病類型、糖尿病治療時間、糖尿病終末期表現，最終發現胰島素依賴型糖尿病患者發生肩周炎的可能性是非胰島素依賴型糖尿病患者的1.93 倍，使用口服類降糖藥物的糖尿病患者是不使用胰島素和口服類降糖藥物患者的1.5 倍，且肩周炎患者比非肩周炎患者更容易發生終末期糖尿病（P＜0.0001）。后來有學者發現累積糖化血紅蛋白與粘連性肩關節囊炎的發病率增加有關，血糖控制差的患者在較長一段時間內患上粘連性肩關節囊炎的風險增加[15]。 持續性高血糖會刺激機發生氧化應激，導致細胞中線粒體產生更多的氧自由基[16]。而糖尿病患者出現的高血糖損傷血管的本質就是自由基的積累，即超氧陰離子增加。超氧陰離子能夠激活多種細胞途徑，包括多元醇和己糖胺通路、晚期糖基化終產物（AGEs）、蛋白激酶C（PKC）和核因子κB（NF-κB）介導的血管炎癥[17]。AGEs 的積累會促進成纖維細胞的增殖及膠原交聯、沉積，AGEs 在肩周炎致病的過程中具有潛在貢獻[18]。糖尿病所致內皮功能障礙是糖尿病血管并發癥發生的關鍵和起始因素。糖尿病大血管并發癥中的內皮功能障礙主要表現為生物利用度降低，前列環素和（或）內皮依賴性超極化增加，內皮源性血管收縮素的產生或作用增加。糖尿病微血管并發癥中的內皮功能障礙主要表現為一氧化氮釋放減少，氧化應激增強，炎癥因子生成增加，血管生成異常，血管內皮修復受損。另外有文獻報道，miRNA 也在調節細胞功能中發揮作用，miRNA-130 具有調節細胞凋亡和自噬的作用。糖尿病患者內皮細胞中的miRNA-130a 下調，導致細胞凋亡和自噬增加。高血糖可促進血管內皮細胞凋亡的發生，從而引起血管內皮損傷[19]。糖尿病患者凍結肩的發病率高達30%[20]，其發病機制與多種炎癥機制有關。然而，經過調查發現，多數糖尿病患者對于這一危險因素能否引起肩關節炎的感知程度并不高[21]。

2.2 凍結肩與高脂血癥

國外學者曾通過病例對照研究，收集了排除患有糖尿病、甲狀腺疾病、肩部手術或創傷的300 名肩周炎患者（病例組）以及包括900 名年齡和性別匹配的肩關節功能正常人群（對照組），通過Logistic 回歸分析，計算了比數比和95% 置信區間，評估血清總膽固醇、測定低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯和非高密度脂蛋白膽固醇水平的連續數據，最終發現高脂血癥與凍結肩有明顯的相關性[22]，極低密度脂蛋白血癥和非高密度脂蛋白膽固醇血癥與原發性冰凍肩有顯著關聯，其中載脂蛋白A1（APO A1）的表達水平是凍結肩嚴重程度的影響因素，APO A1 G75A 多態性在更為嚴重類型的凍結肩患者中的發生率明顯高于那些肩關節功能受限較少的患者[23]。有文獻指出，高脂血癥患者凍結肩的發病風險是健康人群的1.5 倍[24]。其具體的作用機制還未闡明，有可能與毛細血管的損害有關[25]。有文獻報道，低密度脂蛋白容易被活性氧氧化修飾，從而誘導血管壁內皮細胞活化，導致細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達，從而吸引炎癥細胞和炎癥相關細胞因子在肩關節組織聚集[26]。

2.3 凍結肩與甲狀腺疾病

臺灣學者通過7 年的生存分析隊列研究，調查了100 萬名甲狀腺功能亢進癥和凍結肩患者，對甲狀腺功能亢進癥患者和對照組人群粘連性肩關節囊炎的患病率和調整危險比（HR）進行評估，發現在4472 例甲狀腺功能亢進癥患者中，162 例（671/10 萬人年）在24 122人年隨訪期間發生粘連性肩關節囊炎。甲狀腺功能亢進癥患者在7 年隨訪期間，患粘連性肩關節囊炎的調整HR 為1.22（95%CI，1.03 ～1.45），從而表明甲狀腺功能亢進癥是誘發粘連性肩關節囊炎的獨立危險因素，特別是Graves 眼病（甲狀腺相關性眼病），其發生機制與凍結肩的相關發病機制密切相關[27]。另外有文獻報道，甲狀腺功能亢進癥與交感神經系統的激活有關，這可能是甲狀腺功能亢進癥與凍結肩有關的原因之一。Schiefer等[28]通過病例對照研究發現甲狀腺功能減退與凍結肩的發病有關，雙側肩周炎較單側肩周炎患者促甲狀腺激素（TSH）的水平明顯升高。隨后Cohen[29]等對166 名治療中或已完成治療的肩周炎患者與129 名被診斷為肩袖撕裂的患者和251 名對照組受試者進行了比較，通過調查問卷的方式進行分析，問卷內容包含年齡、性別、體質指數（BMI）、職業、身體活動、甲狀腺疾病和其他合并癥的存在、吸煙和飲酒等，證實了甲狀腺疾病特別是甲狀腺功能減退和甲狀腺良性結節的存在與肩周炎具有關聯性，患有甲狀腺疾病的個體肩周炎的發病風險可增加2.69 倍。也有學者認為甲狀腺激素分泌異常可對軟骨和肌腱生物學產生影響，從而引起肩部疼痛[30]，而長期的肩部疼痛將會增加凍結肩的患病風險。

2.4 凍結肩與痛風

臺灣學者選取了39 094 例初診痛風患者，隨機抽取78 188 例配對對照，研究組和對照組的所有受試者均被跟蹤，直到發生粘連性包膜炎（AC）事件，以COX比例風險回歸分析評估AC 的后續風險，發現痛風是凍結肩發病的獨立危險因素[31]。高尿酸作為診斷痛風的重要指標[32]，其單鈉尿酸鹽（MSU）結晶為痛風的致病因子。MSU 可激活多種免疫細胞，釋放IL-1β、TNF-α以及其他炎癥介質，其中IL-1β 是誘導急性痛風性關節炎的主要介質。MSU 可通過TLRs、NLRs 等信號通路激活IL-1β。有文獻報道脂肪酸可增加MSU 對巨噬細胞的刺激，促進巨噬細胞分泌IL-1β，IL-1β 可誘導固有免疫細胞產生IL-6，刺激幼稚T 細胞向輔助性T 細胞17（Th17）分化，CD4+T 細胞中Th17 釋放的IL-17 可通過誘導粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、趨化因子發揮募集中性粒細胞的作用[33-34]，從而產生關節炎。

2.5 凍結肩與惡性腫瘤

有學者通過前瞻性隊列研究，從1995 年至2013 年將已經確診的29 098 名惡性腫瘤患者與其發生冷凍肩的發病率進行統計分析，結果發現癌癥會導致患者冷凍肩的發病風險增加，特別是肺癌、乳腺癌、非霍奇金瘤，其發病機制可能是腫瘤細胞侵犯了肩關節和周圍神經、淋巴管[35-36]。也有報道稱，行乳腺癌切除和重建術會增加患者凍結肩的發病風險[37]。PDPN 作為凍結肩的發病機制之一，有文獻報道大量的PDPN 陽性成纖維細胞與肺腺癌、浸潤性乳腺癌和食管鱗狀細胞癌患者的預后不良有關[38]。

3 總結與展望

綜上所述，可知凍結肩的發生與糖尿病、高脂血癥、甲狀腺功能亢進癥、惡性腫瘤、痛風這幾種疾病具有相關性。其中糖尿病與凍結肩的發病明確相關[39]，1型糖尿病患者原發性凍結肩的發病率可高達30%。與高脂血癥相似，糖尿病所致凍結肩最終都以各種炎癥因子引起肩部炎癥、膠原纖維沉積為主要發病機制。這表明高脂血癥與糖尿病具有相關性，兩者同時存在可加劇炎癥因子的生成[40]，但兩者是否能夠增加凍結肩的發病率暫時還沒有相關研究予以證實。另外還有學者發現凍結肩具有遺傳傾向，患有1 型糖尿的患者遺傳性更高[41]，已有學者進行了相關方面的研究。上述五種疾病的共同作用機制表現為肩部炎癥形成、血管增生、纖維膠原沉積，最終導致凍結肩的發生。炎癥因子如TNF-α、IL-1、VCAM 表達的異常增高與凍結肩的發生關系密切，而MMP 減少也會增加凍結肩的發病風險，這為我們的后續研究及本病的治療提供了新的方向。研究凍結肩及其相關疾病，有助于我們對凍結肩進行診斷、治療及預防。由于本研究所收集到的文獻數量有限，可能會產生一定的不足之處，在今后的研究中應盡量完善這一不足，進一步明確凍結肩的病因，為本病的臨床診治提供參考依據。