高血壓腦出血外科治療的研究進展

蔡裕榮，袁堅列

（浙江大學醫學院，浙江 杭州 310058）

流行病學調查結果顯示，腦卒中對全人類的生命健康造成巨大威脅，同時也是我國居民死因的第一位[1]。自發性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是最致命的腦卒中類型，1 年內死亡率超過50%[2]。高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH）是ICH 的主要類型[3]。隨著血管介入技術和靜脈溶栓治療的發展，臨床上治療缺血性腦卒中取得不錯的成績。但對于HICH，不論是在內科治療方面（例如針對血腫擴大的緊急降血壓或止血藥治療）[4-5]，還是外科治療方面（各種旨在清除血腫，以減輕血腫及其代謝產物對周圍正常腦組織的急性影響的開顱手術和微創手術），都不足以滿意地改善臨床結果，最終給患者、家庭和社會帶來沉重的負擔。神經外科手術仍是目前臨床上治療HICH的主要方法。但這些手術相關的并發癥并不少見，并且經過手術的患者，死亡率依舊居高不下，存活下來的患者常常需要面對遺留的神經功能缺陷，例如偏癱、失語、植物生存狀態，以及癲癇、腦積水等遠期并發癥，并且具有較高的復發率[6]。近年來人們在理解HICH 病因、病理生理學機制以及相關診斷、外科干預等方面不斷探索，本文將重點對HICH 的外科治療研究進展予以綜述。

1 HICH 發病機制

目前HICH 的發病機制并未完全闡明。但普遍認為小血管病變（small vessel dieases， SVD）是HICH 的病理基礎。在HICH 中，SVD 主要累及深穿支動脈[7]，這些血管主要分布在大腦深部或非大腦葉。在高血壓的長期作用下，相關血管的內膜和平滑肌纖維發生退變和動脈硬化，進而影響其管壁的彈性和抵抗血流張力的能力，容易形成微小動脈瘤。另外，深穿支動脈常與上游血管成接近90°角，血流在此處急劇減速，對管壁的沖擊較其他位置的血管更大，這一解剖特點也使得血腫常出現在基底核區、丘腦和腦橋等部位[6]。另外，隨著影像學技術發展，越來越多的研究聚焦在腦微出血（cerebral microbleeds, CMBs）上，這可能是比HICH 出現臨床癥狀更早的改變[8]。也有研究提出血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障礙可能在觸發高血壓相關的CMBs中起作用[9]。

2 HICH 后腦損傷的病理生理學變化

HICH 會對周圍腦組織產生不同程度的影響，包括原發性損傷和繼發性損傷兩個方面[10]。原發性損傷主要是由血腫本身的占位效應引起的局灶性神經功能缺損。占位效應與血腫部位及體積密切相關。出血過程常在數分鐘或數小時內自行停止，臨床上有時候也觀察到短期內繼續出血的情況，使得血腫擴大。研究表明血腫擴大（hematoma growth， GH）是早期神經功能惡化、死亡的獨立危險因素[11]。Brouwers[12]領導的一項前瞻性隊列研究表明，血腫擴大可能和口服抗凝藥、血腫基線體積、首次CT 時血腫的特點、發病到首次CT 的間隔時間等因素有關。Demchuk AM 等[13]的研究表明，CTA 上的“斑點征”（血腫內部出血1 個或多個增強灶）是血腫擴大的預測因子。繼發性損傷主要是由于血腫分解產物、腦組織受損后釋放的某些血管活性物質引起了一系列病理改變，包括腦水腫、血腫周圍缺血帶形成、血腫遠隔部位血流變化，周圍腦組織變性和壞死所致。血腦屏障功能障礙和細胞損傷可引起血管源性腦水腫以及細胞毒性腦水腫[14]。眾多研究表明，腦出血后在顱內積聚的各種血液成分，如凝血酶、補體、炎癥介質等通過激活細胞毒性、興奮性神經毒性、氧化毒性、炎癥反應等機制，參與了繼發性損傷[15]。針對HICH 后腦損傷的病理生理改變，臨床上采取非手術治療，以防止腦出血后進一步的腦損傷，而手術治療的目的主要是通過清除血腫，迅速減輕血腫占位效應及繼發性腦損傷。

3 診斷

HICH 的診斷需滿足：1）有明確的高血壓病史；2）起病急，有突出的局灶性神經功能障礙表現，如頭痛、嘔吐、失語、肢體活動障礙，甚至出現昏迷；3）影像學檢查可顯示出血的部位，好發于基底核區、丘腦、腦室、小腦和腦干等[16]。HICH 的診斷缺乏金標準，為避免誤診，需要進一步排除繼發性的腦出血疾病：1）凝血功能障礙和血液系統疾病；2）顱內腫瘤卒中；3）大血管相關疾病，如動靜脈畸形、海綿狀血管瘤、動脈瘤、煙霧病等。

4 出血部位與手術方案

人類治療HICH 的外科實踐最早可追溯到19 世紀早期，雖然一開始手術的效果并不理想，但是隨著對HICH 認識的深入，神經外科醫生不斷探索和改進手術治療的相關技術，除了傳統大骨瓣開顱術，最近40 年來涌現出許多微創手術方式，如小骨窗開顱術、基于立體定向技術的血腫清除術、神經內鏡輔助下血腫清除術等。HICH 的手術越來越關注在保證清除血腫，挽救生命的同時，如何減小手術的醫源性損傷，保護正常神經組織，加速神經功能恢復，提高遠期功能預后。直覺上，手術擁有直接清除血腫的治療潛力及防止和糾正血腫降解產物對周圍腦組織不利影響的理論優勢。但目前對手術在臨床結果的貢獻、手術適應證、手術時機及術式選擇等方面，仍存在諸多爭議。以下主要通過不同出血部位和臨床情況，對相關手術治療方式的應用、安全性和有效性的研究進展予以介紹。

4.1 幕上出血

一般情況下，當幕上出血量較小（＜20mL）、無顱內壓增高的癥狀及影像學表現時，主要選擇內科保守治療。國內指南推薦的幕上出血手術指征[17]，包括：1）顳葉鉤回疝；2）CT、MRI 等影像學檢查有顱內壓顯著增高表現（中線結構位移超過5mm；同側側腦室受壓閉塞超過1/2；同側腦池、腦溝模糊或消失）；3）顱內壓＞25 mmHg。

4.1.1 開顱血腫清除術 開顱血腫清除術包括：傳統大骨瓣開顱術和小骨窗開顱術。傳統大骨瓣開顱術一般采用額顳頂切口，銑下骨瓣面積約為12cm×14cm，可通過術中B 超或穿刺針定位血腫位置，通過分離側裂或非功能區皮層造瘺抵達血腫部位，吸引器吸除血腫，電凝處理活動性出血點。小骨窗開顱術的顱內處理流程與傳統大骨瓣開顱術相同，可選直線或弧形切口，骨瓣面積約3cm×4cm。一直以來，開顱血腫清除術是全世界神經外科醫生治療幕上HICH 最常用的術式。早在上世紀60 年代，Mckissock 等[18]開展的一項包含180 名患者的前瞻性RCT 研究發現， HICH 患者開顱術后的死亡率高于保守治療組。雖然該項研究的結果并不那么鼓舞人心，但關于開顱血腫清除術的研究并未停下腳步。2005 年發布的顱內出血外科試驗（STICH）是第一個對比早期開顱血腫清除和保守治療的國際性、多中心、前瞻性RCT研究[19]。該試驗納入了1033 名幕上自發性出血的患者，其早期手術的定義是發病72h 之內或隨機分組后24h 內。6 個月后評估兩組的主要結局時發現，兩組的預后良好率以及死亡率并無顯著差異。但該項研究也存在一些明顯缺陷，比如：納入研究對象時存在選擇偏差，只納入那些神經外科醫生無法抉擇保守治療還是開顱血腫清除能夠明顯獲益的病人；兩組病例之間存在大規模交叉，因為有約1/4 保守治療組患者因病情惡化而進行延遲手術，這部分患者的血腫量可能會更高；如果這些患者沒有進行手術，可能最初分組后的保守治療組的整體預后會更差。這些因素都可能會對此次STICH 的研究結果產生影響。亞組分析時發現，距離皮層≤1cm 的淺表血腫手術后功能良好率比保守治療組高8%（P=0.02）。為驗證這一發現，后續開展的STICH Ⅱ試驗的研究對象為

距皮層1cm 以內的淺表血腫患者，排除了伴有腦室內出血、血腫＜10mL 或＞100mL、昏迷或發病超過48h 的患者[20]。同樣隨訪6 個月后發現，兩組的預后不良率和病死率差異沒有統計學意義。STICH Ⅱ試驗的缺陷可能是，它排除了大量意識水平受損（刺痛無睜眼或刺痛無定位）的患者，而對于意識情況尚可的患者，很有可能不論哪種治療后，其結局都是樂觀的。雖然根據STICH和STICH Ⅱ這兩項重大臨床試驗給出的中性結論，我們無法推薦早期開顱血腫清除術作為幕上出血的常規治療方案，理想的手術方法還有待進一步研究確定，但開顱血腫清除術對大血腫、意識水平進行性下降、合并腦疝的患者仍具有挽救生命的意義。

4.1.2 神經內鏡輔助血腫清除術 與開顱血腫清除術相比，神經內鏡輔助血腫清除術在正常腦組織的保護方面具有明顯的進步意義。這一術式通過CT 定位或立體定向的引導，經顱骨鉆孔或者小骨窗抵達血腫位置，不僅可以快速清除大量血腫，還可在直視下止血。上世紀80 年代首次報道了內鏡下血腫清除術（非CT 引導）與保守治療的小樣本量RCT 研究[21]，研究對象為血腫量≥10mL、局灶性神經功能障礙伴或不伴意識水平下降的自發性腦出血患者，并在發病48h 內接受手術。研究隨訪6 個月后發現，當血腫靠近皮層時，內鏡輔助手術的患者顯示出更低的病死率(42% vs.70%,P＜0.01) 和更高的預后良好率(40% vs.25%,P＜0.01)，而對于深部出血的患者并沒能看到類似的手術獲益。2016 年一項關于術中CT 定位下的神經內鏡在腦出血中應用（ICES）的先導試驗中發現，神經內鏡能夠在發病29 小時內迅速清除68%±21.6%的血腫，且手術時間較短（平均1.9h）[22]。雖然有不少回顧性的研究提示神經內鏡在提高血腫清除率、緩解術后腦水腫、減少手術并發癥等方面具有優勢，但神經內鏡治療HICH 的歷史較短，該術式的臨床價值還需要等待未來大型的多中心、前瞻性RCT 研究的驗證。

4.1.3 基于立體定向技術的血腫清除術 立體定向技術包括有框架定位技術、無框架腦立體定向技術、方體定向技術和神經導航技術等[17]。基于該技術的術式通過相關引導，將引流管置入血腫腔內，聯合溶栓劑的應用，以達到溶解和引流血腫的目的。該術式具有微創、高精確度的特點，使其更適用于功能區及大腦深部的血腫。2016 年全球多中心RCT- 微侵襲手術聯合溶栓治療顱內出血（MISTIE）研究的2 期試驗發布，研究納入96 名血腫≥20mL 的自發性出血患者（MISTIE 組54 人，保守治療組42 人）。通過立體定向技術設計血腫穿刺的路徑，術中先通過硬通道抽吸血腫，后替換成軟質導管，通過CT 復查確定導管位置滿意，在導管留置后間隔至少6h 才開始溶栓，每次注入rt-PA 0.3mg 或1.0 mg，間隔8h 打藥一次，最多9 次。該試驗設定的治療目標是血腫體積＜15 mL。當患者GCS 評分中運動能力評分下降≥2 分并且CT 復查證實血腫體積擴大時，也應提前停止rt-PA 治療。此試驗證實了MISTIE 技術的安全性，兩組病人在30d 病死率、癥狀性出血、顱內感染方面沒有顯著差異[23]。2019 年更大規模的MISTIE Ⅲ試驗中，納入506 名血腫體積≥30mL 的自發性幕上腦出血患者。MISTIE 治療使血腫體積平均下降69%，但和保守治療相比，不良事件發生率以及12 個月后預后良好率差異無統計學意義[24]。在我國，基于立體定向技術的血腫清除術廣泛用于HICH 的治療，許多中心的研究也顯示出該術式具有安全、可行、有效和可重復的優勢[25]。

4.2 腦室出血

腦室出血在HICH 患者中并不罕見，當血腫量較大，甚至全腦室鑄型時，可能加重顱內壓升高。腦室內的血腫也可能阻塞蛛網膜顆粒近端的部位或者干擾蛛網膜顆粒對腦脊液的吸收，而引起急性腦積水。臨床上許多腦室內出血的患者發生一過性的腦積水，但有部分患者早期病情加重并需要緊急放置腦室外引流。腦室出血后血凝塊溶解促進血腫吸收（CLEAR）研究的3 期試驗比較了腦室內低劑量的阿替普酶與生理鹽水在少量（＜30mL）自發性腦出血合并腦室內出血阻塞第三、四腦室患者中的療效。結果顯示兩組的6 個月后神經功能預后良好率并無明顯差異[26]。但是該試驗過程中，阿替普酶組中僅有33% 的患者在治療后達到了預定的血腫清除目標，這可能對最終的試驗結果產生影響。Holly 等人則嘗試了雙側側腦室行腦室外引流的方法，發現不論是否進行輔助溶栓治療，比起單側引流，雙側側腦室行腦室外引流對血腫的清除效果均更好[27]。2017 年的一項研究顯示，相較于單純腦室內溶栓的治療，腦室內溶栓聯合腰大池置管引流可以減少患者對永久性分流手術的依賴[28]。另外，基于神經內鏡輔助下血腫清除更加直接的設想，一些研究利用神經內鏡聯合腦室外引流治療腦室出血，顯示出比腦室外引流聯合溶栓治療更好的預后[29]。

4.3 后顱窩出血

由于后顱窩在解剖學上的特殊性，發生在小腦或腦干的HICH，即使血腫體積相對較小，也會因腦干受壓、腦積水帶來危及生命的并發癥。研究表明，后顱窩出血是與腦出血患者死亡相關的獨立危險因素[30]。因而臨床上對這類患者行手術治療的門檻較低。國外一些回顧性研究發現，后路血腫清除術顯著提高了小腦出血患者3 個月和12 個月的生存率[31]。但小腦出血術后的患者，氣管切開率增加，神經功能結局并未明顯得到改善[32]。而對于高血壓性腦干出血，雖然國內進行了大量手術治療的實踐，借助顯微鏡或立體定向技術的血腫清除術也取得一些不錯的效果，但手術對腦干出血的真正價值還未得到證實。由于缺乏臨床均勢性，短期內還無法開展相關的前瞻性RCT 研究。

5 展望

目前對HICH 的發病機制并未完全闡明，雖然各種研究探索、新技術手段的應用、治療方案的優化取得了一些成績，但人們越來越關注在挽救病人生命的同時，如何提高病人長期的功能預后。外科醫生開展的一些具有重要意義的大型臨床研究，如上文提到的STICH、MISTIE、ICES、CLEAR 研究，為幫助患者獲得更好的臨床結果提供了有力參考。未來，微創外科手術治療似乎是一個有希望的探索方向，但它在HICH 治療中的真實應用價值，特別是對于重要功能區（如腦干）出血的價值，還需要更多的循證醫學證據的支持。