腸道菌群與潰瘍性結腸炎關系的研究進展

謝王亮，譚琦煥，駱俞婷，馬阿火

（1. 紹興文理學院醫學院，浙江 紹興 312000 ；2.紹興文理學院附屬第一醫院消化內科，浙江 紹興 312000）

目前我國的經濟快速發展，人們的生活水平不斷提高，隨之有更多的人出現不良的飲食習慣。潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種與免疫相關、以腹部癥狀及黏液膿血便等為主要臨床表現的慢性腸道疾病。本病的發生與飲食、藥物、生活方式等多種因素有關，可對患者的生活和工作產生不良影響[1]。UC 主要累及結腸和直腸，其病理表現為腸道出現連續性炎癥浸潤，通常炎癥僅局限于黏膜層[2]。腸道菌群相對穩定的環境若遭到破壞，造成腸道黏膜屏障破壞，導致病原體入侵，就可能引起UC 等腸道炎癥性疾病或加重UC。臨床上治療UC 的方法較多，如口服5- 氨基水楊酸類藥物（5-ASA）、微生物制劑、中藥、糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）等。近年來有研究表明腸道菌群失調在UC 的發生發展中起著重要作用。本文就腸道菌群與UC 關系的研究進展進行綜述，以期為臨床上治療UC 提供參考依據。

1 腸道菌群

1.1 腸道菌群的組成

腸道微生態是人體腸道內微生物（病毒、細菌、真菌等）與人體之間起到相輔相成的作用，共同構成的一個生態系統。腸道微生態現被認為是一個復雜多變的生態系統，主要由細菌組成，約有微生物1013 ～1014 個，共超過500 種。人們將腸道內的真菌、細菌、病毒等所有微生物基因組的總和稱為“微生物組”[3-4]。腸道微生態是人體一個比較重要的生態系統，可參與機體的免疫代謝、神經內分泌活動等多個環節，目前越來越被認為與UC 的發生密切相關。

1.2 腸道菌群的分類

腸道菌群按照自然屬性可分為擬桿菌門、厚壁菌門、螺旋體門、放線菌門等，在成年人的腸道中，90% 左右的細菌都屬于擬桿菌門和厚壁菌門，不過也有少數細菌屬于梭桿菌門、放線菌門和變形菌門等[5]。腸道菌群與宿主之間存在休戚與共的關系，各取所需。根據腸道菌群與宿主的關系，一般可將其分為條件致病菌、共生菌與致病菌三類。腸道菌群一般通過致病菌與非致病菌的共生關系來維持腸道功能的穩定。腸道菌群被認為在UC的發生、發展中起著重要作用。

1.3 腸道菌群的功能

1.3.1 屏障功能 腸道屏障功能是指正常腸道具有較為完善的功能隔離帶，可將腸腔與機體內環境分隔開來，防止致病性抗原侵入的功能，一般由免疫、機械、生物屏障等不同機制的屏障組成。腸道屏障由細胞與非細胞組成，而上皮細胞內壁與底層黏膜免疫細胞之間的相互作用對其準確發揮功能至關重要[6]。腸道菌群與腸道屏障功能之間有著密不可分的關系，因此一旦腸道菌群失調就會降低腸黏膜的屏障功能[7]。

1.3.2 免疫功能 黏膜免疫系統中有超過人體70% 的免疫細胞，由黏液層、上皮細胞以及固有層中的淋巴組織和免疫分子組成[8]。腸道菌群通過刺激派爾集合淋巴結，誘導T 淋巴細胞生成，并進一步由T 淋巴細胞活化B 淋巴細胞，促進分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的分泌，而IgA是人體內的主要免疫球蛋白，廣泛存在于胃腸道、呼吸道和初乳中，可以阻止微生物附著在上皮細胞上并中和毒素，有利于增強腸道黏膜的屏障功能[9-10]。

2 腸道菌群與UC 的關系

腸道菌群寄居于宿主的腸道內，與宿主形成休戚與共的關系，腸道菌群若受到外界因素影響而導致其動態平衡狀態被打破，就會引起相關的疾病，如UC、克羅恩病（CD）等。腸道菌群的動態平衡狀態被打破會引起腸道炎癥反應，導致致病菌迅速繁殖生長，大量產生腸毒素，使腸黏膜通透性增加，產生免疫抑制蛋白，破壞免疫功能，從而導致腸黏膜的屏障功能、免疫功能不全，在此基礎上，越來越多的細菌侵犯腸道，形成惡性循環，進一步加重患者的病情。腸道菌群中有益菌的作用是合成人體所需的維生素等物質及抑制致病菌的生長[11]。Song 等[12]通過分析UC 患者的腸道菌群情況，發現其腸道內雙歧桿菌和乳桿菌的數量明顯減少，表明UC 患者的腸道菌群發生了顯著改變。余今菁等[13]研究UC 患者腸道菌群的改變情況，發現相較于正常人群，UC 患者腸道菌群的種類、結構均發生了改變，有益于腸道正常代謝、免疫相關的細菌種類變少，有害菌豐度明顯增高，一旦腸道菌群受到破壞，就會引起腸黏膜的屏障、免疫等功能障礙甚至喪失，引發腸道炎癥，導致UC 等炎癥性腸病（IBD）的發生。

3 調節腸道菌群有益于治療UC

臨床上在治療UC 時，即便采取標準化治療方案但有些患者的臨床療效依然不佳，因此需要尋找更為有效的治療方法。采用益生菌、腸道FMT 等治療手段來改善腸道微生態、緩解UC 患者的癥狀，是目前臨床上的研究熱點和方向。

3.1 益生菌

微生物制劑分為合生元、益生元以及益生菌，可以改善腸道菌群失衡的情況，有助于提高有益菌產生代謝產物的能力。益生菌是指活的微生物，能在人體腸道內定植并發揮相應的生理作用，實現微生態保護和免疫增強效應，對宿主的健康有利。常見的益生菌有地衣芽孢桿菌、雙歧桿菌等，它們通過提高正常菌群的活性、體積或兩者兼而有之來改變腸道微生物群，從而發揮有益的作用[14]。臨床上可采用益生菌治療緩解期UC。通常情況下，益生菌在人體腸道內定植并繁殖，通過改善腸道微生物平衡、提高免疫功能、分泌抗炎因子等達到抑制腸道有害菌生長及減輕腸道炎癥的目的，進而可緩解UC 患者的腹部癥狀，使腸黏膜的病理損害減輕。益生菌治療UC 的主要作用機制包括：1）腸道內的致病菌可破壞或損害腸道黏膜的屏障功能，而益生菌可促進腸道黏膜屏障功能的恢復，增強腸道黏膜的免疫耐受，防止致病菌進入腸道，并能通過釋放細菌素來防止致病菌的擴增，維持腸道菌群的穩定。2）研究指出，超過50%的UC 患者其腸道內的大腸桿菌數量較正常人增加、益生菌數量相對減少，破壞了Thl7/Treg 細胞的免疫平衡。而益生菌可促進Thl7/Treg 細胞免疫平衡的恢復。3）益生菌通過影響PI3K/AKt 和核因子（NF）-κB 信號通路，可導致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素IL（-1β）等炎性因子水平降低，使IL-10 水平升高，改善UC 患者的相關癥狀。4）益生菌的攝入有利于腸道生成丁酸、己酸等碳鏈長度為4 ～8 的有機酸，抑制腸黏膜上皮細胞凋亡，促進其生長[11,15]。

3.2 5-ASA 聯合益生菌

5-ASA 是臨床上治療輕中度UC 的一線藥物，但對于病情嚴重者的治療效果往往不太理想，因此臨床上常用5-ASA 聯合益生菌治療重度UC。研究指出，美沙拉嗪與雙歧桿菌三聯活菌膠囊同時服用可抑制炎癥因子的分泌，清除損傷因子，減輕消化道黏膜水腫，同時在腸黏膜表面形成一道特殊的細菌屏障，可預防病原體的侵入[16]，對UC 有良好的治療效果。5-ASA 與益生菌聯合應用，可通過調節局部炎癥組織內中性粒細胞的活性或數量而提高UC 患者的治療效果。有研究表明，糞便中的鈣衛蛋白（Cal）和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）主要由腸道內的中性粒細胞分泌，Cal 和MMP-9 水平的升高提示UC 活動度增加，而美沙拉嗪聯合雙歧桿菌三聯活菌可減少UC 患者腸道內Cal 和MMP-9 的釋放，從而減輕腸道的炎癥反應，提高患者的治療效果[3]。有研究發現過度激活Wnt 信號通路可促進UC 的發展，而采用益生菌聯合柳氮磺吡啶治療UC，有利于抑制Wnt 通路的異常激活，從而達到治療潰瘍的效果[17]。

3.3 中藥

中藥作為我國最古老、區別于國外的治療藥物，在此次新型冠狀病毒肺炎疫情中發揮了重要作用。在臨床上，中藥更是在治療多種疾病中起到關鍵作用。有研究表明，單藥黃芪可通過調節腸道菌群來治療UC。另有研究發現，麥芽纖維有增加酪酸菌數量的作用，能緩解UC 患者的病情，表明麥芽纖維治療UC 是通過調節腸道菌群來實現的[18]。Liu 等[19]研究指出，潰結元湯可修復腸道屏障損傷、改善腸道微生物群，而腸道屏障損傷和腸道微生物群的改善可減少細菌感染、減輕氧化反應和炎癥反應，從而達到治療或緩解UC 的目的。

3.4 FMT

FMT 是將健康人群糞便中的正常菌群通過內鏡或膠囊等方式移植到患者的腸道內，通過重建新的腸道菌群來達到治療腸道疾病的目的。FMT 已成為目前臨床上的研究熱點，并逐漸被人們所接受。FMT 治療UC 的機制可能是通過影響TLR4/MyD88 信號通路，抑制NF-κB活化，降低TNF-α、IL-6 的表達，同時增加IL-10、IL-4的表達[20]。還有可能的機制是FMT 能夠調節腸道微生物菌群及其代謝產物如芳香烴受體（AHR）配體（色氨酸和IAA）的穩態，同時上調結腸組織中AHR、IL-10及TGF-β 的表達，激活結腸組織中Treg 細胞的AhR信號來增加抗炎細胞因子的分泌[21]。FMT 作為UC 的一種新型治療方法，還有許多我們尚未發現的機制需要不斷地研究、探討及優化，希望該療法能夠早日成熟，為UC 患者帶來福音。

4 小結

至今為止UC 的發病機制尚未闡明，有關研究認為UC 的發生與腸道菌群失調有關，因此恢復腸道菌群穩態可從一定程度上緩解和治療UC。本文從腸道菌群角度出發探討了其與UC 的關系，并發現改善腸道菌群有益于UC 的治療。現階段益生菌、5-ASA 聯合益生菌、中藥在UC 的臨床治療中應用較為廣泛，對于FMT，仍是目前我們需要突破的難關，希望在不久的將來人們能夠熟練掌握FMT 技術，來進一步減輕UC 患者的痛苦。