兒童神經外科術后顱內感染的危險因素分析

李珊 楊曉會 郭二坤 陳源 張少丹

顱內感染是神經外科手術的嚴重并發癥之一，與患者的預后和神經功能的恢復直接相關，雖然顱內感染危險性已被廣泛認識，但顱內感染的發病率差異很大。有學者分別對歐洲和北美進行了研究，結果發現歐洲感染的發生率為5.7%，北美發生率為2.2%[1]。歐洲病例顱內感染的發生率比北美的病例高2.6倍[1]。國內研究中發現顱內感染發病率為0.2%～27.59%，總體發病率為2.60%，顱內感染的患者中死亡率為21.02%[2]。由于缺乏早期診斷和針對性治療，術后患者常伴隨高死亡率和高致殘率，不能達到理想的治療效果。對兒童而言，兒童顱腦術后感染的發病率較高，且后遺癥更為嚴重，如果術后患兒早期不能得到明確診斷以及針對性的治療，其預后將會受到極大的影響，不僅會延長住院時間，對身心造成痛苦，同時會給家庭和社會帶來巨大的負擔。因此，神經外科術后顱內感染的積極預防及早期診治是影響整體預后的關鍵因素。因此，探討兒童期神經外科術后顱內感染的發生率及危險因素有重要的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年12月至2020年12月我院兒科ICU接受住院治療的神經外科術后的98例患兒，男67例，女31例；年齡2個月～13歲，平均年齡(5.74±3.87)歲。無圍手術期死亡病例。主要的致病因素為顱內腫瘤、顱腦外傷、腦血管疾病、腦積水等。依據神經外科術后顱內感染診斷標準[3]，可以確診為術后合并顱內感染的患兒54例為感染組，未感染的患兒44例為非感染組。感染組患兒年齡1～13歲，平均年齡(5.91±3.61)歲；非感染組患兒年齡2個月～13歲，平均年齡(5.34±4.17)歲。感染組與非感染組性別比、年齡分布差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 神經外科術后患兒年齡分布 例

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：①接受清潔切口手術治療的神經外科兒童患者；②術前無任何疑似感染患者。(2)排除標準：①排除合并其他身體系統感染患者；②詳細病史資料不完整者。

1.3 觀察指標 一般信息包括：姓名、性別、年齡等；手術信息包括：急診手術還是擇期手術、是否為顱腦開放性損傷、手術方式為傳統開顱手術還是微創手術、是否為后顱窩部位手術、手術次數是否>1次、手術時間是否>4 h、是否存在腦室外引流；感染情況：是否存在中樞神經系統感染。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共收集了98例患兒的臨床數據資料，發生中樞神經系統感染的患兒共54例，發生率為54.55%。顱內腫瘤的病理分型為髓母細胞瘤、間變性室管膜瘤、星形細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、節細胞膠質瘤、胚胎性腫瘤、畸胎瘤、生殖細胞瘤、混合性生殖細胞腫瘤、混合性神經元-膠質腫瘤、神經鞘瘤、髓系肉瘤和非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤。見表2、3。

表2 神經外科術后患兒疾病構成

表3 顱內腫瘤病理分型

2.2 兒童神經外科術后顱內感染的單因素分析結果 顱腦的開放性損傷、手術時間>4 h、手術次數>1次與術后顱內感染發生有統計學關聯(P<0.05)，而患兒的姓名、性別、年齡、手術是急診手術或擇期手術、手術方式是傳統開顱手術或微創手術、手術位置是否為后顱窩部位的手術、是否有腦室外引流與術后顱內感染發生無統計學關聯(P>0.05)。見表4。

表4 兒童神經外科術后顱內感染相關指標的單因素分析 例

2.3 兒童神經外科術后顱內感染的多因素Logistic回歸分析結果 將單因素分析結果中有統計學意義的3個變量進行多因素回歸分析，結果結果顯示：手術時間>4 h是兒童術后顱內感染的獨立危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 兒童神經外科術后顱內感染的多因素Logistic分析

3 討論

國外來自神經外科成人開顱術后顱內感染的發生率僅為1.94%[4]，國內數據及兒童數據不詳，而本次研究結果兒童接受神經外科術后顱內感染的發生率為54.55%，這可能與單中心兒科ICU患兒的原發疾病構成有關，大多為顱內腫瘤特別是后顱窩占位及開放性顱腦外傷等，也和發病時間、地區分布、醫院環境、醫護人員業務水平等諸多因素有著密切關系。這提示兒童開顱術后顱內感染的發生率可能被嚴重低估，與兒童各器官系統發育不成熟、機體免疫力低下等原因有關。因此，深入探討兒童開顱術后顱內感染的相關危險因素，將有利于早期判斷術后顱內感染的發生，從而最終改善兒童神經外科手術的患兒預后情況。

本研究結果提示，手術時間>4 h是發生神經外科術后顱內感染的獨立危險因素，與2017年發表的一篇關于開顱術后神經外科部位感染的危險因素的系統回顧和薈萃分析的結果[5]一致。對手術時間進行分析，發現感染組中手術時間>4 h的手術占比為68.5%，非感染組則為34.1%，手術時間的延長增加了顱內感染的風險。對于這個結果，應采取更積極有效的預防措施，早期抗生素輸注，評價手術時間，改良術式，從而降低術后顱內感染的發生。另外，本研究納入的患兒疾病構成之中，大多為各種臨床分型的顱內腫瘤，以及顱腦外傷、腦血管疾病等疾病，對顱腦手術的精度要求增大，手術時間相對較長，這就增加了腦組織暴露的時間，以及與外界環境接觸時間，增加了細菌定植菌感染的風險。因此，兒童期顱腦手術對于無菌操作的要求尤其重要。對于不同手術部位的差異，如后顱窩手術，由于后顱凹的解剖位置特殊，結構復雜，顱骨較薄弱，手術時間相對較長，在手術中容易受到破壞導致腦脊液漏的發生，使病原微生物沿次通路進入顱內而導致感染[6]。發現神經內鏡組治療多方面均優于開顱手術組，并且發現隨著手術時間的延長，發生顱內感染和出現墜積性肺炎的概率也會升高[7]。這和神經內鏡手術對腦組織造成的損傷較小，手術耗時較短，手術相對清潔有關。

通過對是否為顱腦的開放性損傷進行的單因素分析，發現其與術后顱內感染發生有統計學關聯。開放性顱腦損傷使存在于人體的保護性結構如頭皮軟組織、顱骨、腦膜及血腦屏障受到破壞，增加了病原菌侵入風險。將中樞神經系統與外周循環中的炎癥介質和效應性免疫細胞分隔開，對維持腦的微環境和機體的正常功能有著至關重要的作用[8]。目前是炎癥所導致的血腦屏障功能異常引發中樞神經系統疾病，還是中樞神經系統疾病導致的血腦屏障功能異常，其發生發展的機制尚不能明確，但是評價外周炎癥對血腦屏障功能和中樞神經系統疾病之間的影響，對臨床診斷及治療具有很大的價值[9]。

關于手術次數與顱內感染的關系，目前已經比較明確，多次手術會增加顱內感染的風險。本次研究發現手術次數>1次和術后顱內感染有關。神經外科手術操作較復雜，手術次數多、手術后出血量大、反復的手術傷口均使得機體短期內遭受較大的創傷，不利于傷口的愈合和神經功能的恢復，容易出現并發癥。反復手術，術后病情危重，輔助性治療的實施如氣管插管、機械通氣、鼻飼胃管、留置尿管導尿等操作均會增加患者感染的幾率[10]，兒童患者此部分的數據不詳。

手術患者常常伴有急性的代謝紊亂和營養不良，營養不良也是神經外科手術術后發生顱內感染的主要原因。對于顱內感染的患者，推薦盡早給予營養支持治療。采用腸內與腸外結合方式營養支持方式的患者經治療后其免疫功能指標如免疫球蛋白及淋巴細胞水平較前有明顯改善，且治療效果優于單純腸內營養支持和單純腸外營養支持[11]。

本研究顯示是否有腦室外引流不構成顱內感染的危險因素，與之前部分學者的研究結果[12,13]不一致，這可能與樣本量較少有關，也和兒童這一特殊群體的疾病譜不同有關。一般認為，術后存在腦脊液外引流是引起顱內感染的主要危險因素，專家共識建議在24 ～48 h內拔除外引流管，以降低顱內感染的風險；一旦發生顱內感染，應立即拔除引流管并全身使用抗生素[14]；而引流管拔管時間≥3 d是重型顱腦損傷術后發生感染的危險因素[15]。對于引流時間較長，超過10天仍無法拔出引流管的患者，應實施內引流術從而減少顱內感染的發生[16]。對于存在腦室外引流患者的圍手術期管理，醫護人員應嚴格手衛生，避免出現交叉感染，術前應嚴格消毒備皮,術后每天更換敷料和無菌引流袋，加強口腔護理，注意患者皮膚的清潔衛生，監測患者體溫以及傷口變化。

腦脊液的細菌培養是顱內感染診斷的金標準，但其培養時間長、檢出的陽性率低，在結果報告之前臨床醫生多采用經驗性治療，待病原學結果回報后調整為目標性用藥。抗生素的不合理應用直接增加了細菌耐藥性，因此，及時明確病原菌，合理的應用抗菌藥物尤為重要。術開顱后引起顱內感染的病原菌以革蘭陽性球菌為主，最常見的是金黃色葡萄球菌，其次為表皮葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，革蘭陰性菌中引起顱內感染的細菌以鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌多見[17]。常見的革蘭陽性菌對紅霉素、青霉素、亞胺培南有比較高的耐藥性，而對氯霉素、萬古霉素和夫西地酸這幾種抗生素較為敏感；銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等常見的革蘭陰性菌對頭孢唑林、頭孢曲松、慶大霉素、左氧氟沙星和磺胺甲噁唑/甲氧芐啶的耐藥較高，但對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南和美羅培南等藥物較為敏感[18]。對于顱內感染病原菌尚不能確定時，經驗性治療可以采用萬古霉素聯合頭孢吡肟或頭孢他啶，或者萬古霉素聯合美羅培南進行治療。本研究中結合醫院實際情況及經驗用藥，患兒一旦發生顱內感染，首先選擇頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉聯合去甲萬古霉素抗感染治療，監測患兒病情變化，及時送檢新鮮腦脊液標本進行檢測，若疾病進展，則更換為美羅培南聯合去甲萬古霉素抗感染治療，并根據微生物學檢查及藥敏結果調整抗生素的應用。近年來革蘭陰性桿菌所致術后顱內感染比例逐漸升高，趙楠等[19]在文章中提到神經外科術后腦膜炎中患者中感染鮑曼不動桿菌的占3.6%～11.2%，致死率為 15%～71%。鮑曼不動桿菌已成為革蘭陰性桿菌中最常見的病原菌之一，嚴重影響患者預后，多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染更是成為開顱術后顱內感染的一大難題。對于多重耐藥菌感染，可以根據藥物敏感試驗選用合適的抗生素，采用兩藥聯合或三藥聯合的方案進行治療[19]。目前，多粘菌素的鞘內注射治療是對革蘭氏陰性桿菌顱內感染的挽救性治療，有研究對多粘菌素治療≥3 d兒童神經外科術后廣泛耐藥菌感染病例進行了回顧性分析，結果發現多粘菌素治療兒童神經外科術后細菌性腦膜炎安全有效，未發現嚴重的不良反應[20]。一般認為，中樞神經系統真菌感染相對少見，隨著激素、免疫抑制劑、腫瘤放療、化療的開展及艾滋病發病率升高，顱內的真菌感染已有逐漸升高的趨勢。其起病多隱匿，臨床表現多不典型，診斷相對困難。與人類疾病感染相關的近300種真菌中，隱球菌和曲霉菌是最常見的，可根據病情選取兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑、艾沙康唑等藥物進行治療。目前抗真菌治療持續時間尚不能明確，對于免疫抑制患者，抗真菌治療應貫穿整個免疫抑制期[21]。

由于血腦屏障的存在，抗生素單純通過靜脈給藥，往往難以達到最佳抑菌濃度，而將抗生素以鞘內注射的方式給入，可以使藥物直接作用于病灶所在的部位，使藥物達到抑菌所需的劑量濃度直接作用于病原菌。有研究對鞘內注射的效果進行了研究，對照組靜脈滴注萬古霉素注射液，觀察組則采用美羅培南聯合萬古霉素進行鞘內注射治療的方式，結果發現鞘內注射組治療有效率95.24%顯著高于對照組71.43%，2組在出現的不良反應方面未見明顯差異[22]。相對于靜脈給藥，鞘內注射給藥在一定程度上可以提高治療效果。

綜上所述，通過對兒童神經外科術后顱內感染的危險因素分析，兒童神經外科術后顱內感染的發生存在多種影響因素，應對其予以重視并采取相應措施，抗生素的合理應用是關鍵環節。