替普瑞酮聯合西尼必利對慢性萎縮性胃炎的療效及胃腸激素的影響*

何邦立，林亞發，符名勇，吳毓磊

（海南省海口市第四人民醫院，海南 海口 571100）

慢性萎縮性胃炎是消化系統常見疾病，主要表現為患者胃黏膜上皮和腺體萎縮、數目減少、胃黏膜變薄、黏膜基層增厚，或伴幽門腺化生和腸腺化生，黏膜損傷可出現在胃部的胃角、裂孔疝、胃體、胃竇、賁門等處［1-2］。慢性萎縮性胃炎表現為上腹部隱痛、脹滿、噯氣、消瘦、貧血等表觀癥狀，嚴重影響患者的胃腸道功能和生命健康，隨著病情的加重，胃黏膜萎縮、增生、化生等病理過程可能癌變，引發更嚴重的臨床癥狀［3］。發病后應及時給予積極、有效的治療，緩解胃部不適癥狀，治療原則包括抑制胃酸分泌、保護胃黏膜、中和胃酸、提高胃動力、抗幽門螺桿菌等［4］。西尼必利是新型促胃腸動力藥物，為5-羥色胺4受體激動劑，能調節胃腸動力的紊亂狀態，是目前臨床治療慢性萎縮性胃炎的常用藥物［5］。但其作用機制單一，僅改善胃腸動力，而慢性萎縮性胃炎的發病機制復雜，通常需聯用其他藥物以提高治療效果［6］。替普瑞酮是新型廣譜抗潰瘍藥物，在中和胃酸、保護胃黏膜、抑制胃酸分泌、修復胃黏膜損傷、抗氧化應激等方面藥理活性良好，既往用于治療急慢性胃炎、胃潰瘍的效果良好［7］。本研究中探討了替普瑞酮聯合西尼必利治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效，以及對患者胃腸激素及炎性因子水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經胃鏡檢查確診，符合《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見（2017 年）》中診斷標準［8］；年齡50～75 歲。本研究方案經我院醫學倫理委員會審查通過（倫理批件號為HKSYY201907），患者及其家屬對研究內容知情并自愿加入本研究。

排除標準：合并其他消化系統疾病；消化道或胃部手術史；凝血功能障礙；服藥治療過程中出現漏服或誤服藥物；對本研究中所用藥物禁忌；觀察指標數據不完整影響療效判斷；自愿退出本研究。

病例選擇與分組：選取醫院2019年10月至2021年9月收治的慢性萎縮性胃炎患者92例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各46例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=46）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=46）

1.2 方法

兩組患者均予慢性萎縮性胃炎的基礎治療，口服雷貝拉唑鈉腸溶片（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20020330，規格為每片10 mg），每次2片，每日1次，晨服；枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10920098，規格為每粒0.3 g），每次1 粒，每日4 次；口服鋁碳酸鎂咀嚼片（杭州康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字H20073616，規格為每片0.5 g），每次0.5 g，每日3 次，咀嚼后咽下。對照組患者加用酒石酸西尼必利片（INDUSTRIASFARMACéUTICASALMIRALL，S.A. ，進口藥品注冊證號H20160477，規格為每片1 mg <按西尼必利計 >），每次 1 片，每日3 次，飯前15 min 口服。觀察組患者在對照組治療基礎上加用替普瑞酮膠囊（衛材< 中國> 藥業有限公司，國藥準字H20093656，規格為每粒50 mg）口服，每次1 粒，每日3 次，飯后口服。兩組患者均以2周為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準

胃鏡病理評分：分別于治療開始前1 d、治療結束后1 d 采用GVE-2100 型電子胃鏡（上海維世康醫用電子有限公司，滬械注準20152223077）檢查患者的胃黏膜病理狀態，對胃黏膜萎縮、上皮化生、異型增生情況進行評分，根據病理結果的嚴重程度分為無、輕、中、重4個等級，分別計為0，1，2，3分，評分與病理程度呈正比。

胃腸激素水平：分別于開始服藥前1 d、服藥療程結束后1 d采集患者空腹靜脈血各5 mL，采用Herolab 10A型實驗室高速離心機（德國萊比信設備公司）離心（轉速為3 000 r/min，離心半徑為5 cm，離心溫度為20 ℃）15 min。取分離后的血清上清液標本，采用熒光免疫分析法檢測胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、胃蛋白酶原Ⅱ（PG Ⅱ）水平，檢測儀器為FS-113型全自動免疫熒光分析儀（廣州萬孚儀器設備公司，粵械注準20172400077），試劑盒由深圳市倍諾博生物科技公司提供。

炎性因子水平：采用酶聯免疫吸附法檢測血清上清液標本蛋白酶激活受體2 蛋白（PAR2）、淀粉樣蛋白A（SAA）、Toll 樣受體4（TLR - 4）水平，檢測儀器為HM -SY96S 型酶聯免疫分析儀（山東恒美電子科技公司，魯械注準201512140100），試劑盒由武漢賽培生物技術公司提供。

療效判定［9］：顯效，腹痛、腹脹、噯氣癥狀完全消退，胃鏡檢查病理評分下降高于80%；有效，上述表觀癥狀均顯著改善，胃鏡檢查示胃黏膜潰瘍出血停止，胃鏡檢查病理評分下降30%～80%；無效，上述表觀癥狀及胃鏡檢查示潰瘍出血情況均未改善，胃鏡檢查病理評分下降低于30%。總有效=顯效+有效。

安全性：記錄患者治療期間的藥品不良反應發生情況，包括口干、便秘、皮疹、轉氨酶升高。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計學軟件分析。計量資料符合正態分布和方差齊性的以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=46］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=46］

表3 兩組患者胃鏡病理評分比較（，分，n=46）Tab.3 Comparison of gastroscopic pathology scores between the two groups（，point，n=46）

表3 兩組患者胃鏡病理評分比較（，分，n=46）Tab.3 Comparison of gastroscopic pathology scores between the two groups（，point，n=46）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab. 3-5）.

組別胃黏膜萎縮治療前2.49±0.50 2.44±0.52 0.470 0.639治療后0.65±0.19*0.91±0.26*5.476 0.000治療后0.56±0.16*0.79±0.24*5.408 0.000治療后0.61±0.18*0.83±0.25*4.844 0.000上皮化生治療前2.38±0.59 2.43±0.54 0.423 0.673觀察組對照組t值P值異型增生治療前2.43±0.50 2.36±0.54 0.645 0.520

表4 兩組患者胃腸激素水平比較（，n=46）Tab.4 Comparison of gastrointestinal hormone levels between the two groups（，n=46）

表4 兩組患者胃腸激素水平比較（，n=46）Tab.4 Comparison of gastrointestinal hormone levels between the two groups（，n=46）

組別PG Ⅱ（ng/L）治療前42.43±6.50 41.39±6.04 0.795 0.429 GAS（pg/mL）治療前223.49±31.50 226.98±30.12 0.543 0.588治療后130.56±18.72*147.12±21.84*3.905 0.000 MTL（pg/mL）治療前192.23±22.32 195.38±21.57 0.688 0.493治療后93.43±12.18*110.83±14.34*6.273 0.000觀察組對照組t值P值治療后21.65±3.89*25.91±4.26*5.008 0.000

表5 兩組患者炎性因子水平比較（，n=46）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=46）

表5 兩組患者炎性因子水平比較（，n=46）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=46）

組別PAR2（pg/mL）治療前治療后治療后SAA（mg/L）治療前治療后TLR-4（ng/L）治療前93.49±10.28 94.68±10.07 0.561 0.576 61.25±7.81*68.94±8.26*4.588 0.000 40.87±5.92*47.12±6.84*4.686 0.000 52.21±6.32 53.36±6.58 0.855 0.395觀察組對照組t值P值19.43±3.88*23.80±4.74*4.839 0.000 142.43±16.87 141.07±17.09 0.384 0.702

表6 兩組患者藥品不良反應發生情況比較［例（%），n=46］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=46］

3 討論

慢性萎縮性胃炎臨床發病率較高，發病原因和發生機制復雜，不良飲食習慣、幽門螺桿菌感染、長期服用非甾體抗炎藥等損傷胃黏膜的藥物、遺傳因素、精神心理因素、免疫因素等均是慢性萎縮性胃炎發病的重要誘因［10］。發病機制在于患者的胃黏膜防御修復和胃黏膜受損間的不平衡，胃酸大量分泌并超出胃黏膜自身的修復能力，且多種因素導致胃黏膜表面的反復損傷，最初出現胃黏膜固有腺體萎縮，并伴有上皮化生、異型增生等病理改變，進而出現胃腸道功能癥狀，影響患者的消化功能。西尼必利為5-羥色胺4受體激動劑，通過拮抗膽堿能神經末梢的多巴胺受體，能調節患者的胃腸動力紊亂，改善慢性萎縮性胃炎患者的胃腸道癥狀，恢復正常的胃腸道功能［11］。本研究中對照組患者以西尼必利治療，總有效率超過70%，表明西尼必利對慢性萎縮性胃炎有一定的治療效果，但療效仍有可提升空間。

替普瑞酮為新型廣譜胃黏膜保護劑，可從多個作用機制對慢性萎縮性胃炎發揮治療作用。本研究中觀察組患者增加替普瑞酮膠囊口服治療，患者的總有效率顯著提升，表明替普瑞酮對慢性萎縮性胃炎有良好的治療效果。相關動物實驗表明，替普瑞酮可抑制胃黏膜損傷及潰瘍產生過程中活性氧有關的48/80 復合物及血小板激活因子，直接發揮抗萎縮性胃炎作用［12］。替普瑞酮可增加胃黏膜上皮細胞分泌胃黏膜黏液，含有一定量的碳酸氫鹽，能中和胃酸，有效抵御胃酸的侵蝕［13］。另外，替普瑞酮能提高對胃黏膜的保護作用，通過增加前列腺素E2、熱休克蛋白、高分子糖蛋白等細胞因子的合成與分泌，發揮良好的胃黏膜保護作用［14］。替普瑞酮通過增加和改善胃黏膜血流循環狀態，使損傷處胃黏膜的血供充足，加速損傷黏膜上皮的修復和再生，對萎縮性胃炎損傷黏膜有良好的修復作用。因此，觀察組患者治療后的胃鏡病理包括胃黏膜萎縮、上皮化生、異型增生均顯著改善。

慢性萎縮性胃炎的發生導致患者胃腸道功能異常，胃腸激素包括GAS，MTL，PGⅡ水平均呈異常表達。其中，GAS 是由胃腸道分泌的一種胃腸激素；MTL 是一種重要的胃腸激素，可提高胃腸道黏液的分泌功能，促進胃竇和胃體收縮。體內胃腸激素水平升高會導致腸道蠕動加速，出現腹痛及胃腸道功能不適等癥。PGⅡ是一種反映胃黏膜損傷的炎性蛋白，由胃底黏液頸細胞分泌，胃黏膜受到損傷時會刺激PGⅡ合成并釋放入血，其表達水平能反映胃黏膜損傷程度［15］。本研究中，觀察組患者治療后的GAS，MTL，PGⅡ水平均顯著低于對照組，表明替普瑞酮能改善患者的胃腸道功能。

慢性萎縮性胃炎發病過程是一個炎性反應參與的過程，伴隨著多種炎性因子水平的上升。PAR2屬G蛋白偶聯受體家族的一員，具有多重生理活性，在炎性反應、胃腸道平滑肌收縮功能中發揮調控作用。SAA 是一種急性時相反應蛋白，在胃潰瘍患者中由于胃黏膜急性損傷引起的炎性反應能刺激巨噬細胞釋放SAA 入血而出現高表達。TLR-4 是機體產生的一種內源性細胞因子，與機體免疫和炎性反應密切相關，但炎性反應發生時炎性損傷能刺激TLR - 4 介導的信號通路的開放引起TLR-4的表達上調［16］。本研究中觀察組患者治療后的PAR2，SAA，TLR-4水平均顯著低于對照組，表明替普瑞酮的抗炎作用良好。觀察組患者未出現新的嚴重不良反應，提示安全性較好。

綜上所述，替普瑞酮聯合西尼必利治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效顯著，能改善患者的胃鏡病理狀況，降低胃腸激素水平，抑制炎性因子表達，且安全性良好。