塞來昔布聯(lián)合右美托咪定超前鎮(zhèn)痛對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛的影響

任 燕，曾朝陽，宋奇志

1.重鋼總醫(yī)院麻醉科，重慶 400037；2.重鋼總醫(yī)院骨科，重慶 400037

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是公認(rèn)為最常見的、可安全有效治療膝關(guān)節(jié)終末期骨關(guān)節(jié)炎或炎性關(guān)節(jié)炎的骨科手術(shù)［1-2］。急性疼痛是TKA術(shù)后的最常見并發(fā)癥之一［3］。盡管阿片類藥物可有效控制術(shù)后疼痛，但阿片類藥物濫用導(dǎo)致的副作用已嚴(yán)重阻礙了術(shù)后康復(fù)的進(jìn)程，住院時間的延長反過來又增加了治療成本和影響了患者的滿意度［4］。超前鎮(zhèn)痛是指在手術(shù)切開或刺激前使用鎮(zhèn)痛方案來改變外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)對傷害性刺激的感知，從而減少中樞敏化、痛覺過敏和觸誘發(fā)痛，可最大限度地控制術(shù)后疼痛對阿片類藥物的需求。本研究擬探討聯(lián)合應(yīng)用塞來昔布和右美托咪定超前鎮(zhèn)痛對TKA術(shù)后疼痛的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—12月重鋼總醫(yī)院80例行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，隨機(jī)分為：空白對照組（A組）、塞來昔布組（B組）、右美托咪定組（C組）、塞來昔布+右美托咪定組（D組），每組各20例。4組患者年齡、性別具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國2018年版《骨關(guān)節(jié)診療指南》［5］，擇期行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有精神疾病，具有腎病史，具有慢性神經(jīng)病變史，合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和感染，合并糖尿病和肥胖，凝血病，需要立即治療的嚴(yán)重疼痛。

1.2治療方案

1.2.1 麻醉前準(zhǔn)備 入手術(shù)手后開放靜脈通路，輸注復(fù)方氯化鈉注射液500 mL，檢測心電圖、血壓、脈搏氧飽和度等指標(biāo)。

1.2.2 超前鎮(zhèn)痛方法 B組和D組患者從術(shù)前3 d開始予以塞來昔布（輝瑞制藥有限公司，批號X68205）預(yù)防，首次400 mg口服，然后2次/d，每次200 mg口服。手術(shù)當(dāng)日麻醉誘導(dǎo)前20 min，C組和D組予以右美托咪定（揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號1809021）0.6μg/kg靜脈泵入15 min，后以0.2μg/kg靜脈泵注維持至手術(shù)結(jié)束。A組不予處理。

1.2.3 麻醉方法 所有患者采取相同麻醉方案。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號20180816）0.1 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號81A07031）2μg/kg，注射用順苯磺酸阿曲庫銨（上海醫(yī)藥東英藥業(yè)有限公司，批號A21181002）0.2 mg/kg，丙泊酚（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號20181015）1.5 mg/kg。麻醉誘導(dǎo)成功后予以氣管插管，連接呼吸機(jī)，調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)為潮氣量8～10 mL/kg、吸呼比1∶2、呼吸頻率12～18次/min、呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉維持方案：瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號80A06021）0.3μg/（kg·min）、丙泊酚5 mg/（kg·h），手術(shù)結(jié)束前15 min停止用藥。所有患者術(shù)后2 h予以對乙酰氨基酚2 g口服+患者自控鎮(zhèn)痛泵［鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，批號171108-2）40 mg+氟哌利多5 mg+0.9%生理鹽水100 mL）速度2 mL/h，患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）劑量2 mL，鎖定時間15 min］。在麻醉后蘇醒室（post-anesthesia care unit，PACU）中為控制急性疼痛可靜脈注射嗎啡2 mg、每15 min一次、每小時最多使用6 mg，直到患者蘇醒。患者蘇醒后可自行使用鎮(zhèn)痛泵。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 嗎啡總耗量 這是評估塞來昔布和右美托咪定聯(lián)合超前鎮(zhèn)痛效果的主要觀察指標(biāo)。本研究采用患者自控鎮(zhèn)痛泵方式給予嗎啡，測定術(shù)后3 d（72 h）嗎啡總耗量。

1.3.2 術(shù)后疼痛 術(shù)后3 d，每天早晨固定時間采用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）測量和評估急性疼痛。在紙上劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。

1.3.3 膝關(guān)節(jié)功能轉(zhuǎn)歸 術(shù)前及術(shù)后第1～3 d上午固定時間用膝關(guān)節(jié)活動度（range of motion，ROM）評估膝關(guān)節(jié)活動情況［6］。患者俯臥位，屈伸膝關(guān)節(jié)，用測角儀測量膝關(guān)節(jié)能屈伸的最大角度。

1.3.4 運動 分別統(tǒng)計患者在術(shù)后1 d可以坐、2 d可以站、3 d可以行走比例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。用Shapiro-Wilk檢驗數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性。分類變量以標(biāo)準(zhǔn)差或四分位數(shù)范圍（95%CI）的中間值表示。如果數(shù)據(jù)是正態(tài)分布，則使用單向方差分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗；如果數(shù)據(jù)不是正態(tài)分布，則使用Kruskal-Wallis檢驗。通過單向方差分析發(fā)現(xiàn)的任何顯著差異，然后通過Bonferroni事后檢驗進(jìn)行分析，以評估各組的顯著性。

2 結(jié)果

2.1 4組患者嗎啡總消耗量情況

研究結(jié)果表明，嗎啡總用量在4組患者間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），A組用量最多，為（28.44±5.42）mg，其次為C組的（18.74±3.63）mg，再次為B組（12.37±2.44）mg，D組用量最少，為（8.92±1.53）mg。4組患者間兩兩比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 4組患者術(shù)后VAS評分情況

研究結(jié)果表明，4組患者術(shù)后疼痛逐漸減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1～3 d，與A組比較，B、C、D組VAS評分均明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；B組與C組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；D組VAS評分顯著低于B組和C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 4組患者術(shù)后VAS評分情況（±s） 分

表1 4組患者術(shù)后VAS評分情況（±s） 分

a表示同組患者與術(shù)后1 d比較，P＜0.05；b表示與術(shù)后2 d比較，P＜0.05；c表示同1 d與A組比較，P＜0.05；d表示與B組比較，P＜0.05；e表示與C組比較，P＜0.05。

組別A組（n=20）B組（n=20）C組（n=20）D組（n=20）術(shù)后1 d 4.21±0.92 2.86±0.75c 3.05±0.83c 1.92±0.54cde術(shù)后2 d 3.54±0.84a 1.94±0.56ac 2.26±0.62ac 1.24±0.48acde術(shù)后3 d 3.17±0.82a 1.22±0.49abc 1.37±0.44abc 0.86±0.31abcde

2.3 4組患者手術(shù)前后ROM角度情況

研究結(jié)果表明，4組患者ROM比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義異（P＞0.05）；術(shù)后1、2 d，4組患者間ROM比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 d，B、D組ROM顯著高于A組，B、D組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）見表2。

表2 4組患者手術(shù)前后ROM角度情況（±s） ℃

表2 4組患者手術(shù)前后ROM角度情況（±s） ℃

a表示同組患者與術(shù)前比較，P＜0.05;b表示與術(shù)后1 d比較，P＜0.05；c表示與術(shù)后2 d比較，P＜0.05；d表示同1 d與A組比較，P＜0.05；e表示與B組比較，P＜0.05；f表示與C組比較，P＜0.05。

術(shù)后3 d 75.84±12.57a 82.33±11.82abd 79.59±11.75ab 88.95±12.49abcdef組別A組（n=20）B組（n=20）C組（n=20）D組（n=20）術(shù)前59.77±11.32 62.33±11.54 61.76±11.29 60.38±11.86術(shù)后1 d 67.54±10.94a 71.74±11.93a 66.75±11.62 72.34±12.68a術(shù)后2 d 71.66±11.58a 76.37±12.61a 75.46±11.43ab 78.91±12.34a

2.4 4組患者術(shù)后運動能力情況

研究結(jié)果表明，4組患者術(shù)后2 d的活動能力（第1 d能坐，第2 d能站）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。第3 d的活動能力（能行走），A、B、C組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；D組低于A組，但與B、C組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 4組患者術(shù)后運動能力情況 例（%）

3 討論

TKA也稱為全膝關(guān)節(jié)成型術(shù)，是目前最常進(jìn)行的骨科手術(shù)之一，在我國全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)正越來越普遍［8］。膝關(guān)節(jié)由3個間室組成，外側(cè)間室、內(nèi)側(cè)間室和髕骨關(guān)節(jié)間室。骨關(guān)節(jié)炎（特發(fā)性或創(chuàng)傷后）、炎癥性關(guān)節(jié)炎（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等）、缺血性骨壞死，腫瘤或先天性畸形等疾病都可能導(dǎo)致一個或者多個間室的軟組織受損［9］。

TKA雖然已被公認(rèn)為可安全有效治療膝關(guān)節(jié)終末期骨關(guān)節(jié)炎或炎性關(guān)節(jié)炎，但TKA存在諸多并發(fā)癥，其中急性疼痛是TKA術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一［3］。術(shù)后疼痛的原因是組織創(chuàng)傷（手術(shù)切開、分離、燒灼）所致炎癥或直接的神經(jīng)損傷（神經(jīng)斷離、牽拉或受壓）［3］。組織創(chuàng)傷會釋放局部炎癥介子，這些介質(zhì)會增強(qiáng)損傷周圍區(qū)域?qū)Υ碳さ拿舾行裕ㄍ从X過敏）或?qū)Ψ莻π源碳ゅe誤地產(chǎn)生疼痛感（觸誘發(fā)痛）［3］。導(dǎo)致痛覺過敏和觸誘發(fā)痛的其他機(jī)制還包括外周疼痛感受器的敏化（原發(fā)性痛覺過敏）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元興奮性增高（繼發(fā)性痛覺過敏）［3］。患者通過疼痛傳入通路感受疼痛，該通路是各種鎮(zhèn)痛藥的靶點。

術(shù)后疼痛管理的目標(biāo)是減輕患者痛苦，使其在術(shù)后能夠盡早活動，減少住院時長，讓患者滿意。在過去，術(shù)后急性疼痛管理僅依靠阿片類藥物來靶向作用于痛覺相關(guān)中樞機(jī)制。盡管阿片類藥物能有效控制術(shù)后疼痛，但阿片類藥物濫用導(dǎo)致的副作用已嚴(yán)重阻礙了術(shù)后康復(fù)的進(jìn)程，住院時間的延長反過來又增加了治療成本和影響了患者的滿意度［4］。近年來，麻醉學(xué)提倡多模式鎮(zhèn)痛，即使用不同的幾種鎮(zhèn)痛藥物分別作用于疼痛通路的不同部位，這種方法可減少對單一藥物和單一機(jī)制的依賴，重要的是還可能減少對阿片類藥物的需求甚至可以不使用阿片類藥物［10-11］。“超前”鎮(zhèn)痛是多模式鎮(zhèn)痛中的一種，是指在手術(shù)切開或刺激前使用鎮(zhèn)痛方案來改變外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)對傷害性刺激的感知，研究證實可以減少中樞敏化、痛覺過敏和觸誘發(fā)痛［12-14］。

塞來昔布屬于一種非甾體抗炎藥，是選擇性環(huán)氧化酶（cyclooxygenase， COX）抑制劑，通過選擇性抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）來抑制炎癥介質(zhì)前列腺的產(chǎn)生。由于塞來昔布對環(huán)氧化酶-1（COX-1）作用較弱，相比較于其他傳統(tǒng)的非選擇性COX抑制劑（非甾體抗炎藥），胃腸道潰瘍和出血風(fēng)險明顯降低。研究顯示，塞來昔布超前鎮(zhèn)痛對TKA術(shù)后鎮(zhèn)痛具有一定效果，其機(jī)制可能為通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)而減輕手術(shù)部位的痛覺過敏和觸誘發(fā)［15］。塞來昔布在樣本醫(yī)院TKA術(shù)中也應(yīng)用于超前鎮(zhèn)痛，但臨床顯示單用該藥達(dá)不到理想鎮(zhèn)痛效果。

右美托咪定是一種具有高度選擇性的ɑ2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，常用作機(jī)械通氣患者的初始鎮(zhèn)靜用藥（24 h內(nèi)），也可用作術(shù)后輔助鎮(zhèn)痛用藥。研究顯示，與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用可減輕全關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛同時減少阿片類藥物使用量［16］。進(jìn)一步研究右美托咪定產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的機(jī)制可能為：（1）作用于中樞ɑ2受體，抑制p物質(zhì)釋放進(jìn)而減輕傷害性感受的傳遞最終產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［17］。（2）抑制外周神經(jīng)尤其是C類神經(jīng)纖維動作電位的傳遞［18］。（3）激活神經(jīng)突觸前ɑ2受體抑制去甲腎上腺素的釋放進(jìn)而起到鎮(zhèn)痛作用［19］。

基于塞來昔布和右美托咪定不同的作用靶點和機(jī)制，本研究聯(lián)合應(yīng)用塞來昔布和右美托咪定對TKA進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛。研究結(jié)果顯示，塞來昔布和右美托咪定聯(lián)合超前鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于塞來昔布或右美托咪定單藥超前鎮(zhèn)痛。該超前鎮(zhèn)痛方法不僅大大降低患者術(shù)后對嗎啡的需求、減輕術(shù)后疼痛，同時還可提高對患者膝關(guān)節(jié)功能轉(zhuǎn)歸。