老年2型糖尿病患者中性粒細胞/淋巴細胞比率與胰島素抵抗的相關性研究

陳欣靜，梁至婧，鄧一鳴，何 雷，殷晶晶

1.南方醫科大學珠江醫院，廣東 廣州 510282；2.南方醫科大學南方醫院，廣東 廣州 510515

近年來，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）在中國老年人群中的發病率急劇增高，緊隨心血管疾病、癌癥之后，成為中老年人三大健康殺手之一。根據流行病學調查，60歲以上的老年人糖尿病患病率在20%以上［1］。T2DM是一種多基因遺傳性疾病,病因復雜,發病機制涉及遺傳和環境因素，其病理生理機制為胰島素調節控制葡萄糖代謝能力的降低。有研究［2］表明，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是一個慢性亞臨床炎癥過程，在這一過程中IR和炎癥反應相互促動，引起一系列機體內環境的改變，IR發生時促炎因子和細胞產物的水平上升，造成持續性的中性粒細胞增加［3］。IR可能還與T細胞介導的信號轉導通路相關，會造成T細胞數量降低［4］。已有多個新型炎癥指標被證實與腫瘤、炎癥性疾病（如胰腺炎等）的發生具有較強的相關性，并具有一定的預測價值。其中中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一個國內外新興的新型炎癥指標，其診斷價值在代謝綜合征，急性炎癥性疾病和心血管疾病中已被多項研究證實［5］，已有大量臨床證據表明其在眾多腫瘤預后、心血管疾病評估中可作為聯合診斷指標甚至獨立危險因子。目前，國內外已有一些研究初步探索了IR和NLR的相關性，但樣本較少，且患者沒有區分年齡段，這對于年齡特征明顯的糖尿病顯然是不完善、不細致的。鑒于國內老年人的糖尿病防治形勢嚴峻和不夠理想的糖尿病早期篩查方法，本研究擬就老年T2DM患者IR與NLR比值的相關性作探討，以求發掘NLR在老年人糖尿病早期篩查診斷的價值，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，選取2014年2月—2019年12月于南方醫科大學珠江醫院就診的311名60歲以上（年齡范圍：61～90歲）T2DM患者（均符合1999年WHO糖尿病診斷標準）和70名年齡和性別匹配的健康受試者。70名健康受試者排除標準：呼吸系統疾病，消化系統疾病，內分泌系統疾病史，急性疾病及危重癥，可能影響炎癥狀態的藥物（口服降糖藥或胰島素除外），心血管疾病，癌癥，霍奇金淋巴瘤，急慢性白血病。

所有參與者調查的內容如下：年齡、性別、身高、身體質量指數（BMI）、家族史、慢性疾病、用藥及其他危險因素。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》的原則，本研究經南方醫科大學珠江醫院醫學倫理委員會批準，并得到受試者口頭同意。

本研究將所有受試者分為三組。根據中國人群IR調查結果［6］將患者分為兩組：IR組（HOMA-IR值≥2.80），非IR組（HOMA-IR值＜2.80）。健康受試者作為對照組。三組間年齡、性別、血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05），BMI比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組受試者一般資料情況

1.2 方法

所有研究對象于空腹12 h后清晨測量血壓，抽取空腹靜脈血測定其血常規、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），計算NLR、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）值。T2DM患者的IR程度由穩態模型評估的HOMA-IR衡量：HOMA-IR=空腹胰島素（FINS）（μU/mL）×FPG（mmol/L）／22.5。

1.3 統計學方法

所有數據采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。服從正態分布的連續變量，以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗分析。偏態分布的連續變量以中位數（四分位數間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗分析。采用單因素方差分析（ANOVA）進行多組數據的差異比較。采用Pearson檢驗評估參數與IR的相關性。采用多因素輸入線性回歸分析檢驗哪些因素會影響IR的發生。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室指標與臨床資料

T2DM組患者的TC、HDL-C、淋巴細胞計數與健康受試者組相近，差異無統計學意義（P＞0.05）。而TG、LDL-C、FINS、FPG、HbA1c、HOMA-IR、NLR、中性粒細胞計數、白細胞計數值均顯著高于健康受試者組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 T2DM患者和健康受試者臨床資料情況

在T2DM患者中，IR組患者的FINS、FPG、TG、HOMA-IR、白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR值均顯著高于非IR組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），而淋巴細胞計數顯著低于非IR組患者，見表3。

表3 兩組T2DM患者臨床資料情況

2.2 T2DM患者IR與炎癥指標的相關性情況

NLR、中性粒細胞與IR的比較差異有統計學意義（P＜0.05），且NLR的相關系數較中性粒細胞高。而淋巴細胞計數、白細胞計數與IR的比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 T2DM患者IR與炎癥指標的相關性情況

2.3 T2DM患者IR線性回歸分析

以HOMA-IR為因變量，將BMI、NLR、TG、TC、LDL、HDL、白細胞計數、FINS為自變量進行多元線性輸入回歸分析，最終NLR、TG、FINS與T2DM患者IR的發生密切相關，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 T2DM患者IR線性回歸分析結果

3 討論

胰島素靶組織和β-細胞的缺乏是空腹高血糖和T2DM發生發展的重要成因［7］，而IR的持續會導致高胰島素血癥的惡性循環，最終引起β細胞衰竭［8］。老年人群中的T2DM患者更是廣泛存在IR，IR在T2DM發病機理中的關鍵性被當前許多前沿研究所重視，這些研究表明，IR會是未來T2DM診斷的最優預測指標［9］。

研究發現，在危重癥患者中中性粒細胞計數明顯升高，淋巴細胞計數明顯降低，由此提出了NLR指標，以預測患者預后情況。NLR包含了中性粒細胞所反映的非特異性免疫和淋巴細胞反映的特異性免疫兩個方面，相較于其他白細胞相關炎癥指標（如白細胞計數、中性粒細胞計數等）具有更良好的穩定性，對于多種炎癥性疾病都有較高的準確性。也有研究［10］認為，高血糖破壞糖尿病患者的機體常態，糖基化終末產物等物質使中性粒細胞數的升高，由此放出更多氧自由基，加劇了炎癥反應。淋巴細胞總量的減少和T淋巴細胞亞群比例的失衡，對機體本身抵抗炎癥的作用起負面影響，炎癥的長期存在便是T2DM及其并發癥發生發展的促進劑。NLR與IR的相關性研究較少且不夠深入，因此本研究針對患有T2DM的主要人群為60歲以上的老年人，研究NLR與其IR發生的相關性。

在本研究中，T2DM患者的NLR、中性粒細胞計數、白細胞計數均顯著高于健康受試者，說明了T2DM患者中可能存在慢性炎癥反應，而T2DM患者的部分血脂指標（TG、LDL-C）、BMI、HbA1c、FPG與FINS均顯著高于健康受試者，與現有研究結果相一致。對于糖尿病患者而言，IR患者淋巴細胞顯著低于非IR患者，而中性粒細胞則顯著高于非IR患者，從而使得IR組的NLR水平顯著升高，這種白細胞的變化情況也在類似研究中被觀察到。相關性分析顯示NLR與T2DM患者IR顯著相關，并且相關系數高于中性粒細胞與白細胞計數，說明NLR與T2DM患者中IR發生的相關性更強。此外，線性回歸也顯示NLR會對IR產生有顯著影響，與前文結果相一致。

本研究存在有一定的局限性：本研究為橫斷面研究，難以顯示NLR和血糖相關指標的動態變化情況，同時也使研究的誤差有所增加。由于本研究是首次針對老年人NLR與IR關系的研究，存在患者數較少，缺乏大量臨床數據支持的缺陷。此外，本研究并未涉及其他炎癥指標，如超敏C反應蛋白、白介素-6等與老年人IR的關系。因此，后續研究中需要更大樣本的患者資料和更全面的橫向比較，以確定NLR的檢驗效能與診斷價值。

綜上所述，本研究提示了老年T2DM患者中IR發生與NLR的相關性，分析得出NLR可能對IR發生具有顯著影響，為老年人糖尿病及IR的早期篩查指標提供了一定方向。

老年人是T2DM發病的高危人群，考慮到現有的IR檢測技術繁瑣、耗時長，簡便、快捷、經濟的NLR具有廣闊的應用前景，可能具有獨立或聯合其他指標作為老年人IR初篩指標的潛能。