以聽力下降為首發癥狀的MELAS綜合征1例

葛小旭 楊海鋒 顧 俊

江蘇省如東縣人民醫院神經內科 226400

線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作綜合征(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一種母系遺傳疾病[1]。它由線粒體DNA突變引起，進而引發線粒體功能障礙導致的多系統代謝性疾病[2]。MELAS以卒中樣發作、癲癇發作、認知與精神障礙、高乳酸血癥、肌肉疲勞無力為主要臨床表現。臨床癥狀和實驗室檢查對診斷有重要幫助，確診主要依靠肌肉活檢和基因檢測[3]。目前，已報告超過30個線粒體DNA(mtDNA)基因位點突變可導致MELAS。最常見的基因突變是位點m.3243A>G，占MELAS病例的80%以上[3-4]。本文報道了1例在我院確診為MELAS的患者，觀察其臨床表現、影像學改變及預后情況。

1 病例資料

1.1 病史 患者男性，42歲，工人，因“突發言語不清1d”于2021年6月首次入院。主要表現為言語含糊不清，無肢體麻木無力，無肢體抽搐、意識障礙。既往史顯示患者30余歲時出現雙耳聽力下降，未正規治療，無其余特殊病史。已婚，育有1女，配偶及女兒皆體健。父親體健，其母患有“2型糖尿病”10余年。家族中姨媽患有糖尿病。

1.2 體格檢查 生命體征平穩，體型偏瘦，身高165cm，體重50kg，言語含糊，反應遲鈍，定向力、記憶力、計算力減退，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm，對光反射靈敏，雙眼球活動正常，無凝視及眼震，聽力檢查不配合，伸舌居中，運動、感覺、共濟、腱反射檢查均無異常，雙下肢病理征陰性，頸軟無抵抗。

1.3 輔助檢查 血生化、C反應蛋白等檢驗未見異常，心電圖、心臟彩超、頸部血管超聲、頭顱CT平掃無異常。入院后初步診斷為腦梗死。入院當天患者突發肢體抽搐，雙眼上翻，呼之不應，約1min后自行停止。當時考慮腦炎可能，予完善腰椎穿刺術，外送自身免疫腦炎標本，結果回報腦脊液乳酸 7.3mmol/L，自身免疫性腦炎12項未見異常。頭顱MRI提示：左側顳頂枕葉見腦回樣異常信號，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，DWI呈高信號(見圖1)。患者空腹乳酸：乳酸 5.00mmol/L，運動5min后乳酸7.4mmol/L，休息10min后乳酸7.1mmol/L,此為乳酸簡易運動試驗，患者靜息狀態乳酸明顯高于正常，運動后乳酸升高，休息10min后未能回到乳酸基線水平，提示乳酸運動試驗陽性。考慮患者線粒體腦肌病可能，隨后完善頭顱MRS及基因檢測。頭顱MRS示NAA、Cho峰降低，出現倒置Lac峰(見圖2)。基因測序結果顯示：患者及其母親MT-TL1基因上均發生變異，為m.3243A>G(見圖3)。患者最終診斷為MELAS綜合征。

圖1 患者頭顱MRI

圖2 患者頭顱MRS

圖3 患者及其母親基因測序結果

1.4 治療與隨訪 入院后予L-精氨酸、艾地苯醌、輔酶Q10、左乙拉西坦患者癥狀好轉出院。2021年10月，患者因“認知功能下降4個月余”再次入院治療，頭顱MRI：左側顳頂枕葉，右側枕頂葉異常信號(見圖4)。聲阻抗報告：雙耳鼓室圖A型曲線，雙耳鐙骨肌反射全部未引出，雙耳鼓室功能正常。入院后仍給予L-精氨酸、輔酶Q10、艾地苯醌、多奈哌齊、左乙拉西坦等對癥治療后緩解出院。

圖4 患者頭顱MRI

2 討論

MELAS綜合征是最常見的線粒體腦肌病類型，是一種母系遺傳的多系統代謝性疾病，男性發病率稍高于女性[1]。MELAS發病年齡多在40歲左右，發病機制與一氧化氮的缺乏有關，常見癥狀為卒中樣發作，出現偏癱、偏盲、失語、意識障礙等多種急性神經功能障礙，但大多數癥狀為一過性，不遺留后遺癥[5]。其他的癥狀包括癲癇、癡呆、頭痛，少見有耳聾、運動不耐受、智力低下、糖尿病和反復嘔吐[6-7]。生化檢測中可見腦脊液及血清乳酸值升高，但易受其他因素影響，不具有特異性[8]。

目前，MELAS診斷主要依靠臨床癥狀與影像學表現，肌肉活檢或基因檢查可確診[9]。頭顱MRI可見病灶位于皮質和皮質下，呈長T1、長T2異常信號，枕葉和顳葉最容易受累，病灶不符合顱內解剖血管分布。此外病灶具有進展性、可逆性、多發性以及呈現“此消彼長”的“游走性”特點[2]。患者第二次入院時頭顱MRI出現右側枕頂葉異常信號，符合病灶特點。MRS中出現乳酸雙峰對MELAS 診斷具有重要意義[10]。基因檢測中，最常見的是mtDNA3243A>G、13513G>A 及3271T>C 等變異位點。肌肉活檢典型病理改變是改良Gomori三色染色見不整紅邊纖維，琥珀酸脫氫酶染色見破碎藍染肌纖維。

本例患者入院時為卒中樣發作現象，后經過影像學及基因檢測證實為MELAS。但患者10年前雙耳就出現聽力下降，如以“一元論”解釋，考慮聽力下降為線粒體腦肌病所致。耳蝸中外毛細胞具有代謝活躍、高度的能量依賴性特點。而線粒體功能障礙會引起ATP水平下降，進而會造成供給外毛細胞功能下降，引起聽力下降[6]。此外，國內外也有以聽力下降為首發癥狀的MELAS報道。因此，筆者考慮患者首發癥狀為聽力下降。患者除了聽力下降，10年來未出現其他神經系統損害癥狀，病程進展緩慢，給早期診斷造成困難。

患者家系基因檢測中，患者及其母親均有MT-TL1基因發生m.3243A>G突變。而患者母親及姨媽均有糖尿病，線粒體功能缺失與糖尿病有密切關系。線粒體突變后，可影響胰島細胞氧化磷酸化功能，使胰島素合成與分泌減少[11]。線粒體mtDNA有閾值效應，即突變mtDNA達到一定比例，才導致疾病發生[12]。因此，其母是否存在線粒體腦肌病，需進一步行影像學檢查及肌肉活檢，但其母拒絕相關檢查。

MELAS綜合征的治療目前尚無有效特異方案。臨床主要是對癥治療緩解癥狀。補充L-精氨酸和輔酶Q10等，有助于改善患者能量代謝，提高生活質量。特別注意的是，一些藥物如苯巴比妥、雙胍類、他汀類等藥物可能影響線粒體功能，使用時需權衡利弊。