紅花逍遙片聯合反加療法對子宮內膜異位癥患者術后的影響研究

楊 麗 葛莉萍 葛春梅 王俊平

周口婦產醫院婦產科，河南省周口市 466000

子宮內膜異位癥(EMT)是由子宮內膜細胞在子宮內膜之外位置定植而引發的一種以痛經、盆腔痛、月經異常、不孕為主要臨床表現的常見婦科病。通過外科手術可有效切除病灶，但中重度患者術后出現病灶殘留風險較高，如不通過藥物促使殘留病灶萎縮，患者術后復發風險較高[1]。以亮丙瑞林為代表的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)可促進內膜細胞凋亡，是目前用于防止EMT患者術后復發的主要手段。但既往研究顯示單一GnRH-a類藥物長期應用易引發各種圍絕經期癥狀，而在術后應用GnRH-a類藥物基礎上反向添加激素類藥物可有效降低相關不良反應發生風險，但藥物相關不良反應仍無法避免[2]。中藥具有作用靶點多、安全性高的優勢，其在多種婦科疾病治療中發揮了重要作用。紅花逍遙片具有理氣活血的功效，是婦科常用藥物，但其是否會對EMT患者術后恢復及降低術后復發風險產生影響尚不明確。鑒于此，本文探討紅花逍遙片聯合反加療法對EMT患者術后卵巢功能、細胞因子、圍絕經期癥狀以及術后復發的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用隨機數表法將2018年6月—2020年8月在我院行外科手術治療的96例EMT患者分為對照組(n=48)和觀察組(n=48)。對照組年齡25～38歲，平均年齡(31.67±3.78)歲；病程8～17個月，平均病程(12.64±2.39)個月；月經周期25～39d，平均周期(32.06±3.45)d。觀察組年齡24～39歲，平均年齡(31.75±3.71)歲；病程6～18個月，平均病程(12.71±2.26)個月；月經周期26～39d，平均周期(32.12±3.39)d。兩組基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲得我院倫理委員會批準。

1.2 入選條件 (1)納入標準：①符合《子宮內膜異位癥的診治指南》[3]中的相關診斷標準；②均行腹腔鏡手術，要求保留生育功能，且不存在其他影響生育功能的疾病；③美國生育學會的修正子宮內膜異位癥分期法(r-AFS)分期為Ⅲ、Ⅳ期；④入組前3個月內未接受過相關激素治療；⑤簽署知情同意書。(2)排除標準：①重要臟器功能不全；②伴有其他生殖系統疾病；③妊娠期、哺乳期女性；④精神障礙；⑤惡性腫瘤；⑥過敏性體質。

1.3 方法 對照組于術后月經來潮第1天給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(北京博恩特藥業有限公司，國藥準字H20093809)3.75mg/次，每4周給藥1次。醋酸甲羥孕酮片(上海全宇生物科技確山制藥有限公司，國藥準字H41025341)6mg/次，1次/d；戊酸雌二醇片(Jenapharm GmbH & Co.KG，國藥準字J20171038)1mg/次，1次/d。4周為1個治療周期，連續用藥3個治療周期。觀察組在對照組基礎上加服紅花逍遙片(江西普正制藥股份有限公司，國藥準字Z20080299)1.19g/次，3次/d，連續用藥3個治療周期。

1.4 觀察指標 (1)疼痛程度：使用疼痛數字評分法(NRS)評估兩組治療前后疼痛程度，評分0～10分，評分越高表明患者疼痛越嚴重。(2)取兩組患者治療前后空腹靜脈血，3 000r/min離心10min，取上清，使用酶聯免疫法檢測卵巢功能相關指標[抗苗勒氏管激素(AMH)、抑制素B(INHB)]以及細胞因子[糖類抗原 125(CA125)、抗子宮內膜抗體(EMAb)、質金屬蛋白酶-9(MMP-9)]水平。(3)使用女性更年期綜合征自我診斷評定表(Kupperman)評估兩組治療期間圍絕經期癥狀發生情況，評分越高表明患者癥狀越嚴重。(4)持續隨訪1年，統計兩組妊娠情況和復發情況。

2 結果

2.1 疼痛程度 治療后，兩組NRS評分均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后NRS評分比較分)

2.2 卵巢功能 治療后，兩組AMH、INHB水平均上升，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后卵巢功能相關指標水平比較

2.3 細胞因子 治療后，兩組CA125、EMAb、MMP-9水平均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后細胞因子水平比較

2.4 Kupperman量表評分 治療期間，觀察組的Kupperman量表評分(9.22±1.06)分低于對照組(13.17±1.41)分，差異有統計學意義(t=15.514，P=0.000)。

2.5 復發率和妊娠率 觀察組術后復發率低于對照組，而妊娠率高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組復發率和妊娠率比較[n(%)]

3 討論

大規模流行病調查顯示目前EMT發病率高達10%～15%，其中育齡女性為其高發群體，且近30%～50%的EMT患者合并有不孕癥，其不僅嚴重影響女性健康，也不利于家庭關系穩定[4]。雖然近年來臨床關于EMT的相關研究在不斷深入，但目前仍不明確該病發病機制，且缺乏十分有效的根治手段，臨床治療以外科手術清除病灶為主，但對中重度EMT患者而言，單純外科手術很難徹底清除病灶，患者術后仍會存在各種臨床癥狀，且復發風險較高。而相關研究指出EMT術后復發主要與雌激素的刺激作用有關，故術后配合應用雌激素抑制類藥物對改善患者預后有積極作用[5]。

亮丙瑞林是臨床常用的一種人工合成的GnRH-a類藥物，其活性較天然促性腺激素釋放激素(GnRH)高近百倍，可通過競爭性作用抑制垂體分泌促性腺激素，從而保持機體處于低雌激素水平，最終促使術后微小病灶萎縮，預防術后復發，且該藥物相較于其他GnRH-a類藥物作用較為溫和，對卵巢刺激作用較小[6]。但長期應用GnRH-a類藥物引發的低雌激素狀態會導致患者骨量丟失以及其他各種圍絕經期癥狀發生，進而導致患者生活質量大大降低[7]。反加療法近年來受到臨床醫生關注，該療法是指在接受GnRH-a類藥物治療基礎上合理添加雌激素、孕激素以維持機體激素水平處于合理范疇。戊酸雌二醇是用于雌激素相關疾病治療的常用藥物，其進入人體內后可快速分解生成E2，提高機體血清E2含量，緩解長期低雌激素狀態引發的各種不良反應，且該藥物不會抑制排卵，也不影響內源性激素的生成，安全性較高[8]。而醋酸甲羥孕酮可通過對垂體及下丘腦的負反饋作用影響性激素合成及分泌，能有效下調雌激素水平，進而導致子宮內膜組織萎縮、脫落[9]。張慧等[10]的研究結果顯示，醋酸甲羥孕酮、戊酸雌二醇反加聯合亮丙瑞林可有效改善EMT患者術后激素水平，對預防術后復發有積極作用。

紅花逍遙片由當歸、白芍、白術、茯苓、紅花、皂角刺、竹葉、柴胡、薄荷、甘草等多味藥物組成，具有疏肝理氣、活血化瘀之功效，而現代藥理學研究顯示紅花逍遙片具有調節女性內分泌，緩解患者圍絕經期癥狀的作用[11]。本文結果顯示，紅花逍遙片聯合反加療法可有控制機體性激素水平于合理范圍內，有效緩解患者疼痛癥狀，減少治療過程中圍絕經期癥狀發生的同時還可有效避免術后復發。

AMH、INHB是反映女性卵巢功能的重要指標，前者主要由竇前卵泡細胞分泌，其水平不受月經周期影響，故能準確反映卵巢儲備功能，相關研究指出AMH<2ng/ml是影響女性受孕的高危因素[12]。而INHB可通過負反饋調節抑制FSH和LH的分泌，其可反映顆粒細胞的功能，是臨床用于卵泡發育狀況及卵子數量檢測的重要標記物。AMH、INHB水平較高表明觀察組治療后卵巢功能恢復較好，這可能也是觀察組妊娠率較高的重要原因之一。細胞因子CA125則與多種惡性腫瘤的發生、病情進展密切相關，EMT患者CA125水平亦有明顯上升，檢測其含量可有效評估EMT患者病情和治療結果。而EMAb是子宮內膜的標志性抗體，具有激素依賴性，其水平與EMT患者病情密切相關。MMP-9與EMT的發生亦存在密切聯系，可降解細胞外基質，有利于子宮內膜轉移至子宮外部位。觀察組治療后CA125、EMAb、MMP-9水平較低，提示紅花逍遙片聯合反加療法可有效下調EMT患者術后CA125、EMAb、MMP-9表達，從而阻斷子宮內膜異位生長，改善患者臨床癥狀，避免術后復發。

綜上所述，紅花逍遙片聯合反加療法可有效緩解EMT患者疼痛感，且能改善患者卵巢功能，下調CA125、EMAb、MMP-9表達，對降低術后復發，提高術后妊娠率有重要意義。