早期營(yíng)養(yǎng)策略變化對(duì)極早產(chǎn)兒宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩發(fā)生率的影響及高危因素分析

鄒靜靜 黃詠欣 龍芳 王俊平

廣東省婦幼保健院新生兒科，廣州 510010

隨著新生兒救治技術(shù)的發(fā)展，極早產(chǎn)兒（＜32 周早產(chǎn)兒）、超早產(chǎn)兒（＜28周早產(chǎn)兒）存活下來(lái)的比例大幅度上升。早產(chǎn)兒發(fā)生新生兒宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（EUGR）的發(fā)生率高于足月兒，發(fā)達(dá)國(guó)家早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率超過(guò)50%［1］，我國(guó)報(bào)道的早產(chǎn)兒 EUGR 發(fā)生率為 70% 左右［2］。EUGR 嚴(yán)重影響了早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)預(yù)后，也是新生兒科醫(yī)師面臨的重要問(wèn)題之一。早產(chǎn)兒發(fā)生EUGR 的影響因素很多，其中生后營(yíng)養(yǎng)策略可以影響早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率，Stevens 等［3］研究顯示不同新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中采用的營(yíng)養(yǎng)策略可以使EUGR發(fā)生率相差5倍。本研究中，廣東省婦幼保健院新生兒科改變營(yíng)養(yǎng)策略，對(duì)極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率的影響因素進(jìn)行分析，為今后進(jìn)一步降低EUGR發(fā)生率提供更有效的方法。

資料與方法

1、一般資料

本研究為前瞻觀(guān)察性隊(duì)列研究，納入2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日在廣東省婦幼保健院產(chǎn)科娩出的胎齡在32 周以下的早產(chǎn)兒，排除先天性畸形，患有嚴(yán)重先天性遺傳代謝性疾病或先天發(fā)育畸形，糾正胎齡未滿(mǎn)35 周即放棄治療出院，臨床資料不完整者。收集這些早產(chǎn)兒的一般臨床資料、腸道內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)情況及并發(fā)癥情況。本研究經(jīng)廣東省婦幼保健院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，且征得家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

2、相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）EUGR：出院時(shí)或矯正胎齡36 周以上體質(zhì)量低于2013 版 Fenton 曲線(xiàn)低于相應(yīng)胎齡的第 10 百分位。（2）貧血：以出生2 周內(nèi)靜脈血紅蛋白（Hb）≤130 g/L，毛細(xì)血管Hb≤145 g/L，紅細(xì)胞數(shù)＜4.6 ×109/L，紅細(xì)胞壓積（HCT）＜0.43；2周后以靜脈血Hb≤100 g/L，毛細(xì)血管Hb≤110 g/L為標(biāo)準(zhǔn)作為貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）壞死性小腸結(jié)腸炎：按修正Bell 分期進(jìn)行診斷和分期。（4）支氣管肺發(fā)育不良：診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2009年新修正的支氣管肺發(fā)育不良診斷標(biāo)準(zhǔn)。（5）敗血癥臨床診斷和確定診斷早發(fā)敗血癥為≤3 日齡，晚發(fā)敗血癥為＞3 日齡。（6）新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒顱內(nèi)出血、膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)第5 版《實(shí)用新生兒學(xué)》相關(guān)章節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3、研究方法

廣東省婦幼保健院新生兒科在2019 年參考2013 版中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南［4］及（國(guó)外）對(duì)原有營(yíng)養(yǎng)策略進(jìn)行了以下調(diào)整。（1）靜脈營(yíng)養(yǎng)中氨基酸開(kāi)始劑量由1.5 g/（kg·d）更改為2.0 g/（kg·d）；（2）每日增加氨基酸量由0.5 g/（kg·d）更改為1.0 g/（kg·d）；（3）開(kāi)奶種類(lèi)的選擇由低卡早產(chǎn)奶（68 kcal/100 ml）或稀釋奶開(kāi)始喂養(yǎng)改 為 早產(chǎn)奶。2018 年 1 月 1 日 至 2018 年 12 月 31 日出生早產(chǎn)兒使用調(diào)整前營(yíng)養(yǎng)方案，為對(duì)照組；2019 年1 月1 日至2019 年12 月31 日出生早產(chǎn)兒采用新的營(yíng)養(yǎng)策略，為干預(yù)組。入組早產(chǎn)兒一般資料收集包括：性別、胎齡、出生時(shí)體質(zhì)量、母親妊娠期高血壓發(fā)生率、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況、出生窒息史；靜脈營(yíng)養(yǎng)和腸道內(nèi)喂養(yǎng)情況：住院期間禁食時(shí)間、開(kāi)奶時(shí)間、達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間［口服熱卡達(dá)100～110 kcal/（kg·d）］、住院期間靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù)、生后1 周靜脈氨基酸量、住院期間靜脈氨基酸總量、住院1 周靜脈熱卡、住院期間體質(zhì)量增長(zhǎng)速度；早產(chǎn)兒并發(fā)癥：新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒支氣管肺發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒顱內(nèi)出血、早發(fā)及晚發(fā)新生兒敗血癥、膽汁淤積、新生兒貧血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。比較兩組出生一般情況，腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)情況及并發(fā)癥，EUGR 發(fā)生率，早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生高危因素進(jìn)行分析。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)EUGR 危險(xiǎn)因素分析采用多因素logistic 回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般情況

2018 年 1 月 1 日 至 2019 年 12 月 31 日在廣東 省 婦 幼保健院出生的32 周以下早產(chǎn)兒共393 例，其中有出生后即放棄治療死亡的有10 例，按照入選標(biāo)準(zhǔn)排除27 例，最后進(jìn)入試驗(yàn)的有356 例，對(duì)照組177 例，干預(yù)組179 例。分別對(duì)兩組早產(chǎn)兒臨床情況比較，結(jié)果顯示兩組性別、出生體質(zhì)量、剖宮產(chǎn)率、小于胎齡兒率、窒息率、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率、多胎妊娠率、母親妊娠期高血壓率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；干預(yù)組胎齡與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），干預(yù)組胎齡更小。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒臨床情況比較

2、兩組腸道內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)情況比較

干預(yù)組開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間、全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù)、恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間、達(dá)到足量腸內(nèi)熱卡時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；干預(yù)組禁食天數(shù)少于對(duì)照組，生后1 周氨基酸量和住院期間氨基酸總量、1 周熱卡量、體質(zhì)量增長(zhǎng)速度均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒住院期間營(yíng)養(yǎng)情況比較

3、兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥比較

干預(yù)組極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率為69.3%（124/179），低于對(duì)照組81.4%（144/177），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組在呼吸機(jī)通氣時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組支氣管肺發(fā)育不良、貧血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、顱內(nèi)出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、膽汁淤積癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；干預(yù)組早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥及晚發(fā)敗血癥發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒住院期間并發(fā)癥比較

4、EUGR相關(guān)因素分析

分析早產(chǎn)兒發(fā)生EUGR 的高危因素，將兩組早產(chǎn)兒一般情況、營(yíng)養(yǎng)策略及并發(fā)癥中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量以及可能與EUGR 發(fā)生率相關(guān)的參數(shù)進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，早產(chǎn)兒發(fā)生EUGR 的高危因素為出生體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)情況中禁食天數(shù)、住院期間氨基酸總量（均P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 356例早產(chǎn)兒EUGR高危因素的多因素logistic回歸分析

討 論

美國(guó)新生兒協(xié)作網(wǎng)統(tǒng)計(jì)了10 年間（2003 年至2013 年）美 國(guó) EUGR 發(fā) 生 率 由 原 來(lái) 的 64.5% 下 降 至 50.3%［5］。2018 年我國(guó)山東省的一項(xiàng)多中心研究，超低出生體質(zhì)量?jī)篍UGR 發(fā)生率為78.3%，極低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率為60.7%［6］。EUGR在我們新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房發(fā)病率也很高（81.4%），但改變營(yíng)養(yǎng)策略后的發(fā)生率下降至69.3%（P＜0.05）。由于早產(chǎn)兒EUGR 的影響因素眾多，我們對(duì)兩組極早產(chǎn)兒出生時(shí)一般情況、營(yíng)養(yǎng)情況及并發(fā)癥等方面進(jìn)行了比較分析。出生時(shí)一般情況方面，兩組極早產(chǎn)兒在胎齡、出生體質(zhì)量、性別、是否存在窒息、生產(chǎn)方式、糖皮質(zhì)激素使用等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。腸外營(yíng)養(yǎng)方面增加氨基酸開(kāi)始劑量、每日增加量等方式，發(fā)現(xiàn)兩組早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)狀況如生后1 周氨基酸總量、住院攝入氨基酸總量為干預(yù)組高于對(duì)照組。干預(yù)組與對(duì)照組相比，恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間更短，體質(zhì)量增長(zhǎng)速度更高，出院體質(zhì)量更重。Singhal［7］研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒出生后1 周內(nèi)氨基酸的攝入不足可能會(huì)長(zhǎng)期影響早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，同樣對(duì)降低早產(chǎn)兒EUGR 的發(fā)生有顯著作用，這與我們研究結(jié)果一致。在腸內(nèi)喂養(yǎng)方面有營(yíng)養(yǎng)指南建議極早產(chǎn)兒早期使用低卡早產(chǎn)奶可以減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，我們研究結(jié)果顯示在開(kāi)始喂養(yǎng)時(shí)間一致的情況下使用低卡早產(chǎn)奶開(kāi)始喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒達(dá)到全腸道足量熱卡及靜脈營(yíng)養(yǎng)使用時(shí)間長(zhǎng)于干預(yù)組。在早產(chǎn)兒并發(fā)癥方面，兩組早產(chǎn)兒在呼吸、消化、感染等各大系統(tǒng)疾病如支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、顱內(nèi)出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、貧血等并無(wú)區(qū)別，干預(yù)組早發(fā)敗血癥及晚發(fā)敗血癥發(fā)生率高于對(duì)照組，考慮為干預(yù)組早產(chǎn)兒母親羊絨炎的比例更高所致。干預(yù)組在早期攝入更大量的氨基酸并未增加該組早產(chǎn)兒膽汁淤積癥的發(fā)病率，在一定范圍內(nèi)增加氨基酸攝入是安全的。

由于EUGR 在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率高，且對(duì)今后的發(fā)育有著深遠(yuǎn)的影響，在我們的研究中也對(duì)早產(chǎn)兒EUGR 的影響因素進(jìn)行了分析，其中胎齡、出生體質(zhì)量、禁食時(shí)間、住院期間氨基酸攝入量、體質(zhì)量增長(zhǎng)速度這些因素可能會(huì)導(dǎo)致EUGR 發(fā)生。Tozzi 等［8］的研究圍生期孕母并發(fā)癥及胎兒發(fā)育情況是生后發(fā)生EUGR 的重要原因之一，對(duì)于出生體質(zhì)量、小于胎齡兒EUGR 發(fā)生率遠(yuǎn)高于適于胎齡兒（97.8%比64.0%），與我們做的相關(guān)性分析結(jié)果相一致。研究顯示小于32 周的早產(chǎn)兒更易受產(chǎn)前因素影響，32 周以下早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率為71.0%，28 周以下發(fā)生率為79.0%，小于27 周發(fā)生率高達(dá) 97.8%［9］。胎齡影響 EUGR 發(fā)生率原因有學(xué)者認(rèn)為由于EUGR是胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）的延續(xù)且與胎兒的表觀(guān)遺傳學(xué)相關(guān)［8］。Gerritsen 等［10］在對(duì)早產(chǎn)兒追趕性生長(zhǎng)的研究中提示氨基酸和脂肪乳的供給對(duì)這一階段的早產(chǎn)兒很重要，氨基酸總量增加對(duì)早產(chǎn)兒早期體質(zhì)量增長(zhǎng)呈正相關(guān)，且在糾正36 周時(shí)，氨基酸攝入多的一組早產(chǎn)兒頭圍高于對(duì)照組，頭圍增長(zhǎng)是早產(chǎn)兒腦發(fā)育的一個(gè)重要指標(biāo)，對(duì)這些早產(chǎn)兒頭顱磁共振的檢查也證實(shí)了這一點(diǎn)。在從腸外營(yíng)養(yǎng)到腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的過(guò)渡階段，應(yīng)特別注意優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)策略，在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)期蛋白質(zhì)和能量供應(yīng)不足，可能會(huì)顯著導(dǎo)致出生后生長(zhǎng)緩慢，但極早產(chǎn)兒在生后由于易合并呼吸、消化等并發(fā)癥，導(dǎo)致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)延遲，而腸外營(yíng)養(yǎng)通常難以滿(mǎn)足早期生長(zhǎng)熱量，且疾病消耗也加重了早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)不足狀況，Martin 等［11］研究提示盡早進(jìn)行腸道內(nèi)喂養(yǎng)，減少禁食天數(shù)是避免EUGR 發(fā)生的高危因素，這與我們分析結(jié)果一致。其他影響EUGR 的原因在不同研究中也有別的影響因素，如 Coverston 和 Schwartz［12］研究表明嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病需要長(zhǎng)時(shí)間呼吸支持是EUGR 的獨(dú)立因素之一，并判斷可能與肺部疾病呼吸做功需要消耗大量能量相關(guān)；但我們研究中發(fā)現(xiàn)呼吸機(jī)輔助通氣時(shí)間以及生后支氣管肺發(fā)育不良與EUGR 發(fā)生并無(wú)明顯相關(guān)性，與前者結(jié)論不一致，還需要更多的樣本量進(jìn)行相關(guān)性分析；Hintz 等［13］研究指出新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎也是影響EUGR 發(fā)生率的高危因素，我們分析結(jié)果提示兩者無(wú)明顯相關(guān)，這可能與我們研究納入的新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度與這些研究不同，我們納入了更多輕癥的壞死性小腸結(jié)腸炎，這些結(jié)論尚需更進(jìn)一步多中心研究數(shù)據(jù)支持。

針對(duì)廣東省婦幼保健院新生兒科改進(jìn)的營(yíng)養(yǎng)策略能影響極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率，為我們能更優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)策略進(jìn)一步減少EUGR 發(fā)生率提供臨床研究基礎(chǔ)。對(duì)極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生的相關(guān)高危因素分析，從出生情況看胎齡和出生體質(zhì)量對(duì)極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率的影響，今后改進(jìn)措施中我們應(yīng)加強(qiáng)新生兒科與產(chǎn)科的合作，針對(duì)采取一定措施減少早產(chǎn)，加強(qiáng)圍生期孕婦的營(yíng)養(yǎng)管理等減少早產(chǎn)兒和宮內(nèi)發(fā)育生長(zhǎng)受限的發(fā)生率。生后營(yíng)養(yǎng)策略制定上盡快建立腸內(nèi)喂養(yǎng)，減少非必要禁食時(shí)間，腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充應(yīng)注意加強(qiáng)氨基酸的供給，監(jiān)測(cè)體質(zhì)量增長(zhǎng)率，及時(shí)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)和喂養(yǎng)方案，在生后追趕生長(zhǎng)這一方面制定個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)策略。雖然在調(diào)整營(yíng)養(yǎng)方案后早產(chǎn)兒EUGR 的發(fā)生率較前下降，但我們的研究仍存在一定的局限性：在進(jìn)行EUGR 的評(píng)估中只使用了體質(zhì)量這一指標(biāo)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，未將身長(zhǎng)、頭圍指標(biāo)一同納入，這些指標(biāo)和體質(zhì)量相結(jié)合能更準(zhǔn)確評(píng)估早產(chǎn)兒的預(yù)后。而且本研究為單中心的隊(duì)列對(duì)照研究，缺乏多中心數(shù)據(jù)支持，下一步將展開(kāi)多中心研究以獲得更多數(shù)據(jù)支持進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)策略?xún)?yōu)化；對(duì)于這部分極早產(chǎn)兒EUGR 隨訪(fǎng)也將在隨后的研究中開(kāi)展，為出院后EGUR 患兒能早日達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線(xiàn)提供更有效營(yíng)養(yǎng)策略支持。