香豆素類相關獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏癥的臨床分析

吳詩馨 黃月琴

福建醫科大學附屬第二醫院東海院區血液科，泉州 362000

獲得性維生素K 依賴凝血因子缺乏癥是由各種原因引起維生素K 缺乏，導致相關凝血因子活性下降，從而出現全身性出血性凝血功能障礙性疾病［1］。其發病原因多種，包括新生兒維生素K 缺乏，肝病致凝血因子合成障礙、膽鹽缺乏及某些藥物致吸收不良、藥物及毒物影響維生素K 代謝等［2］。由于目前廣泛使用的毒鼠藥物屬于香豆素類抗凝劑，因此，因毒鼠藥中毒導致的出血患者逐漸增加。另華法林這類香豆素類抗凝劑治療劑量和中毒劑量接近易受食物影響，使用過量亦是臨床常見出血原因。華法林、香豆素類毒鼠藥都是香豆素類抗凝劑。它們過量或中毒會導致獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏癥，臨床表現相似，但治療方案不同。為提高對該類患者認識，現將福建醫科大學附屬第二醫院東海院區收治的香豆素類相關獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥61例進行回顧性分析。

資料與方法

1、一般資料

回顧性分析2013年7月至2022年7月福建醫科大學附屬第二醫院東海院區血液科診治的61例獲得性維生素K依賴凝血因子缺乏癥患者臨床資料，根據香豆素類類型分為A 組（華法林過量，34 例）和B 組（香豆素類鼠藥中毒，27 例）。A 組男 19 例、女 15 例，年齡 32～82 歲（中位年齡71 歲）；B 組男 15 例、女 12 例，年齡 19～88 歲（中位年齡53 歲）。臨床表現出血以皮膚瘀斑、鼻衄、口腔出血、咯血、血尿、嘔血、黑便、軟組織血腫為主要表現，A組中28例患者無出血表現。所有患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書；本研究經福建醫科大學附屬第二醫院東海院區倫理委員會審批通過。

2、實驗室檢查

就診時患者凝血酶原時間（PT）為12.1～275.9 s、國際正?；嚷剩↖NR）為1.04～24.77、活化部分凝血活酶時間（APTT）為22.7～193.8 s，多數明顯延長。所有患者血小板計數、肝功能、凝血酶時間、纖維蛋白原在正常參考值范圍內，因福建醫科大學附屬第二醫院東海院區實驗室條件所限，僅部分患者行凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ活性測定。

3、診斷標準［1］

符合以下標準：（1）臨床表現為輕重不一的出血表現；（2）凝血檢查提示PT、APTT 明顯延長、INR 升高，凝血酶時間、纖維蛋白原正常；（3）維生素K 治療有效；（4）排除其他出血性疾病。如患者檢測凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，則上述因子活性皆程度不等下降。

4、治療

A組華法林過量中6例有明顯出血表現患者，停用華法林，給予輸注新鮮冰凍血漿、維生素K110 mg 靜脈注射，一般解毒治療1 d凝血功能即可糾正，遂停用維生素K1后未見病情反復；另28 例無出血表現患者僅停藥，一般3 d 后凝血可恢復正常。B 組香豆素類鼠藥中毒患者給予及時洗胃，靜脈滴注維生素K130～60 mg/d 治療為主，出血癥狀嚴重患者輔以輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物，維生素K1解毒時間常需要1個月以上。

5、統計學處理

采用 SPSS 20.0 軟件進行分析，Kolmogorov-Smirnov 檢驗提示符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

A 組華法林過量出血表現患者維生素K1治療后PT、APTT、INR 均低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；患者1～2 d 凝血功能即可恢復正常；無出血表現患者僅需暫停華法林。B 組香豆素類鼠藥中毒患者維生素K1治療后PT、APTT、INR 均低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。A 組華法林過量出血表現患者維生素K1解毒時間1 d，B 組香豆素類鼠藥中毒患者治療1～8 d 后出血癥狀消失，凝血功能大致恢復正常，維持治療時間1 個月至1 年，其中 2 例維持治療 8 個月，1 例維持治療 1 年。兩者維生素K1解毒時間不同，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組香豆素類相關獲得性維生素K依賴凝血因子缺乏癥患者治療前后凝血指標比較（）

表1 兩組香豆素類相關獲得性維生素K依賴凝血因子缺乏癥患者治療前后凝血指標比較（）

注：A 組為華法林過量組，其中6例患者有明顯出血表現，停用華法林，給予輸注新鮮冰凍血漿、維生素K1 10 mg 靜脈注射，另28 例無出血表現患者僅停藥；B 組為香豆素類鼠藥中毒組，給予及時洗胃，靜脈滴注維生素K1 30～60 mg/d 治療。PT 為凝血酶原時間，APTT 為活化部分凝血活酶時間，INR 為國際正常化比率；表中t/P值由治療前后比較得出；“-”代表無數據

INR 3.49±0.49 9.73±4.32 1.46±0.40 5.890＜0.001 9.04±6.67 1.48±0.40 4.751 0.005組別A組例數28 B組時間停藥前治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值6 6 2 7 27 PT（s）40.4±5.62 111.58±46.50 17.13±4.30 5.842＜0.001 102.13±75.34 17.39±4.43 5.056 0.004 APTT（s）-100.02±20.58 37.77±58.91 5.251＜0.001 84.02±48.24 33.03±7.78 6.302 0.002

討 論

華法林及香豆素類毒鼠藥皆為香豆素類抗凝劑。香豆素類抗凝劑的作用機制為其抑制了維生素K 環氧化物還原酶，致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ前體的谷氨酸不能羧基化形成有凝血活性的γ-羧基谷氨酸功能區，僅停留在前體階段——維生素K 缺乏或拮抗劑-誘導蛋白Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）［3］。而PIVKA-Ⅱ抗原性與相應凝血因子相同，但無凝血功能，相反有抗凝血作用，并能降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。香豆素類的抗凝作用屬劑量依賴型。過多的維生素K1可由另一種還原酶（DT-硫辛酰胺脫氫酶）轉化為氫醌型維生素K1，而這種酶不受香豆素類抗凝劑影響。因此，足量維生素K1靜脈給藥是治療香豆素類過量或中毒特效方法，另值得注意的是口服維生素K 需超劑量給藥，效果較差，易出現凝血障礙反復［4］。

華法林半衰期為36～42 h，而華法林過量患者常有心腦血管基礎病需要抗凝治療。香豆素類抗凝血殺鼠劑抗凝作用可持續2～12個月，對人體有害［5］。故兩者過量或中毒的治療有明顯差異。Gungorer［6］回顧性分析了783 例華法林過量患者，其中34.7%患者INR＜5.364，46.5% INR 為5～10，18.8% INR≥10，其中 INR≥5 為出血的獨立危險因素，INR≥10 為死亡的獨立危險因素。當華法林過量時，中度或嚴重出血可選用維生素K1解毒，但應注意到過量維生素K1會干擾需要抗凝的血栓性基礎病的治療，增加血管栓塞發生機會。我們根據華法林半衰期36～42 h，抗凝治療起效需36 h，抗凝作用的峰值可持續72～96 h 的藥代動力學特點，對該類患者的治療方法是INR＞3.0～4.5無出血者，適當降低華法林劑量（5%～20%）或停服1 次，1～2 d 后復查，當INR 恢復到目標值后調整劑量重新開始治療；INR＞4.5 但 ＜10.0 無出血患者予暫停華法林，待INR＜3.0 后重新小劑量華法林開始治療［7-9］。有出血表現患者同時給予維生素K1靜脈滴注10 mg，輸注新鮮冰凍血漿1次，1～2 d凝血功能恢復正常即停用維生素K1，INR＜3.0后重新小劑量華法林開始治療，若出血嚴重，待病情穩定評估應用華法林治療的必要性［9-10］。華法林給藥受到許多基因變異的影響，攜帶這些變異的3 個主要基因是CYP2C9、VKORC1 和CYP4F2，通過檢測相關基因可以更好指導華法林劑量調整［11-12］。

香豆素類抗凝血殺鼠劑如大隆、溴敵隆等抗凝作用遠強于華法令稱為超華法林作用，脂溶性高，分布容積大，在體內進行腸肝循環，導致其從人體排出極其緩慢，在體內半衰期長，是其長期凝血功能障礙的主要原因［13-14］。天然形式維生素K1發生中毒的可能性很小，維生素K1以任何途徑給予極大劑量也不產生有害作用。對于超華法林中毒維生素 K 治療何時終止，目前仍無確切指南［13］。Guo 等［12］對148 例長效抗凝血滅鼠劑（LAARs）進行分析，其中73 例為溴敵隆中毒，42 例為溴鼠靈中毒，兩者中位LAARs 血漿濃度分別為520 μg/L 及340 μg/L，中毒原因為自殺（50/115）、誤服（15/115）、原因不明（50/115），維生素K1中位治療劑量為60 mg（10～400 mg），維生素 K1治療最長時間為379 d。Feinstein 等［14］用高效液相色譜-質譜聯用檢測 32 例長效抗凝血滅鼠劑中毒患者LAARs血漿濃度，結果表明，靜脈維生素K1治療比口服維生素K 滅鼠劑血漿濃度下降更快，經治療后，患者凝血功能雖然轉為正常，但滅鼠劑血漿濃度仍高，建議通過檢測LAARs 濃度來指導維生素K 治療［15］。但大多數醫院缺乏滅鼠劑血漿濃度檢測條件。為避免凝血功能反復而出現致命性出血，本科經驗是給予輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物，并靜脈給予維生素K130～60 mg/d治療，在凝血功能正常情況下維生素K1先減量至10 mg/d并逐漸延長維生素K1靜脈滴注間隔時間至停用［16-17］。因這類患者存在超華法林作用，所以常需要1個月以上甚至1年的維生素K1維持治療，維持治療時間與誤服抗凝血殺鼠劑劑量相關，有條件可以監測抗凝血殺鼠劑血藥濃度指導維生素K1維持治療時間［18］。

綜上所述，香豆素類抗凝劑過量或中毒是成人獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏癥的最常見病因。華法林、香豆素類鼠藥都是香豆素類抗凝劑，用藥過量或中毒，維生素K1治療有效。因為2 種藥物使用目的不同（華法林抗凝治療血栓疾病而鼠藥常是誤服）及半衰期不同，故兩者過量后的解毒方式不盡相同。