鹽酸托莫西汀對注意缺陷多動障礙兒童腸道菌群及行為變化的影響

李 孟 萬 鴿 陳振輝

作者單位： 473000 河南南陽 南陽市中心醫院兒童康復科

注意缺陷與多動障礙(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD)又稱為多動癥，是兒童時期最為常見的一種精神發育障礙性疾病[1]。流行病學調查[2]結果顯示，ADHD在全球兒童中的發病率高達7%左右，隨著年齡的增長，破壞性行為逐漸得到控制，但注意力不集中可能伴其一生。目前，臨床上對于ADHD的發病機制并不明確，但普遍研究認為疾病的發生與其遺傳因素和環境因素有關，是多重因素交互作用引起的行為障礙性疾病[3-4]。近年來，隨著基因組學的發展，部分研究發現腸道菌群能夠參與機體中樞神經系統的調控，影響多種行為障礙性疾病的發生與發展[5]。但截至目前，ADHD兒童腸道菌群與行為問題之間的聯系尚未被闡明。本研究旨在考察鹽酸托莫西汀治療前后ADHD患兒腸道菌群豐度與行為變化以及二者之間關系，以期為ADHD的預防與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2月至2021年8月136例于南陽市中心醫院首次確診為ADHD的患兒作為研究對象，其中女患兒8例，男患兒128例，患兒平均年齡(8.03±1.39)歲，身體質量指數(15.26±3.02)kg/m2。納入標準：①所有患兒均符合《中國注意缺陷多動障礙防治指南》第二版中對ADHD的診斷標準[6]；②所有患兒均為首次診斷，且年齡7～12歲；③疾病確診后接受采用托莫西汀口服治療。排除標準：①患兒合并有急性胃腸炎、便秘以及其他神經系統疾病；②入組前1個月接受過其他抗精神病藥物治療；③腫瘤化療以及抗生素治療患者；④臨床資料不完整者。

1.2 方法 ADHD患兒治療方法：患兒入組建立病歷之日起，分別口服鹽酸托莫西汀膠囊(美國，Lilly del Caribe Inc，25毫克/粒)進行治療，初始劑量為0.5 mg/kg，3 d后增加至1.2 mg/kg，晨起單次服藥，治療1個月后進行檢測評價。ADHD患兒于服藥治療前、治療1月后進行糞便中腸道菌群豐度檢測和兒童行為的變化情況，治療1月后1例患兒脫落，有效數據為135例。

1.2.1 糞便中腸道菌群豐度檢測方法 取鮮糞便0.5 g置于樣品管內，加入甘油分散混勻，然后分別稀釋至1×10-4、1×10-5、1×10-6，將稀釋后樣本以滴注法接種于選擇性培養基中，包括雙歧桿菌、糞桿菌、腸球菌、乳酸菌，培養48 h后進行計數，同時計算每克糞便中含菌數并取其對數作為腸道菌群豐度，以IgCFU·g-1表示。

1.2.2 行為變化評定 采用Rutter兒童行為問卷父母版(rutter behavior rating scale for children, BRSC)對ADHD患兒行為問題進行評價[7-8]，該問卷將行為問題分成違紀行為和神經癥行為，問卷共31個題項，每個題項均采用Likert 3級評分法從“從來沒有”至“嚴重或經常出現”記為0～2分，總分0～62分，分數越高表明患兒行為問題越嚴重，通常以總分>13分判定被測對象有無行為問題。本問卷Cronbach's α系數為0.890，具有較高的信效度。

2 結果

2.1 ADHD患兒治療前后糞便中腸道菌群豐度的比較 ADHD患兒治療后雙歧桿菌和糞桿菌豐度高于治療前，而腸球菌豐度低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)；ADHD患兒治療前后乳酸菌豐度無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 ADHD患兒治療前后Rutter兒童行為問卷得分情況 ADHD患兒Rutter兒童行為問卷得分在治療前為(21.47±4.09)分，而治療后為(12.78±3.41)分，治療前明顯高于治療后，差異有統計學意義(t=18.538,P<0.001)。

2.3 ADHD患兒糞便中腸道菌群豐度與Rutter兒童行為問卷得分的相關性 腸球菌豐度與Rutter兒童行為問卷得分呈顯著正相關(r=0.516,P<0.05)，而雙歧桿菌豐度、糞桿菌豐度與Rutter兒童行為問卷得分呈顯著負相關(r1=-0.673,r2=-0.578,P<0.05)。見表2和圖1。

表1 ADHD患兒治療前后糞便中腸道菌群豐度的比較

表2 ADHD患兒糞便中腸道菌群豐度與Rutter兒童行為問卷得分相關性分析

注：A為雙歧桿菌豐度與兒童行為問卷的關系；B為糞桿菌豐度與兒童行為問卷的關系，C為腸球菌豐度與兒童行為的關系。

3 討論

注意力不集中以及破壞性行為是影響ADHD兒童健康成長的重大威脅，目前，臨床上對于此類患兒的治療無特效藥物，常用的主要包括哌甲酯、托莫西汀、阿立哌唑等精神類藥物，且治療效果一般[9]。近年來大量研究轉向基因組學，被譽為人類“第二基因組”的腸道微生物也逐漸被揭開其神秘面紗[10]，Prehn-Kristensen等[11]研究發現，ADHD患兒腸道菌群α多樣性明顯降低，且與其多動癥狀存在著一定的相關性，提示腸道菌群在ADHD的發生與發展過程可能起到了一定的作用，這也導致飲食干預和益生菌療法治療ADHD受到了較多關注。

本研究結果發現，ADHD患兒糞便中雙歧桿菌的豐度水平與Rutter兒童行為問卷得分呈顯著負相關，與Aarts等[12]研究結果相似。雙歧桿菌屬能夠產生γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)，這是人類大腦皮層中的一種主要抑制性神經遞質，研究[13-14]發現ADHD患兒GABA水平顯著降低，且與其多動、沖動癥狀呈負性相關，因此推測雙歧桿菌屬細菌在ADHD的發生、發展過程中起到了重要作用，進而影響宿主多動、沖動水平。本研究結果發現，ADHD患兒糞便中糞桿菌的豐度水平與Rutter兒童行為問卷得分呈顯著負相關，提示糞桿菌可能與ADHD疾病的發展有一定的聯系。相關研究[15-16]發現，基于低水平糞桿菌兒童與對照組相比ADHD的發病率要相對增加30%～50%，因此認為兒童時期低糞桿菌水平是ADHD發生的危險因素。相關研究也均表明，糞桿菌具有一定的抗炎特性，而最近一項研究[17]發現ADHD患者體內炎癥標志物水平存在升高的現象，因此推測糞桿菌可能是通過釋放炎癥細胞因子來影響大腦發育水平，進而在ADHD發展著具有重要作用。

本研究結果發現，ADHD患兒糞便中腸球菌屬的豐度水平與Rutter兒童行為問卷得分呈顯著正相關，提示腸球菌的增加可能影響了ADHD患兒臨床癥狀的加重。研究[18]發現，腸球菌屬與機體內多種神經遞質之間有著密切的聯系，如多巴胺、血清素轉運體等，已有研究表明中樞系統內多巴胺水平的下降可能導致ADHD的發生。腸球菌屬的大量繁殖可激活酪氨酸脫羧酶，從而使得苯丙氨酸和酪氨酸脫羧后無法進入中樞系統參與左旋多巴的合成，進而導致中樞系統內多巴胺水平的降低。另外最新研究[19]發現，帕金森患者腸道菌群中腸球菌的增加可導致治療藥物左旋多巴的療效下降，其作用機制可能是腸球菌在外周循環過程中將左旋多巴轉化成了多巴胺，而血腦屏障的存在不允許外周多巴胺進入中樞系統，從而進一步降低了中樞神經系統內多巴胺的水平，進而導致ADHD的發生與加重。

綜上所述，ADHD兒童存在腸道菌群失調的現象，且其行為問題與雙歧桿菌、糞桿菌以及腸球菌密切相關。本研究存在一定的局限性，腸道菌群僅選擇了雙歧桿菌、糞桿菌、腸球菌、乳酸菌4種常見菌屬進行對比研究，可能還存在其他對ADHD患兒行為變化相關性更強的菌屬；另外本次研究樣本量較少，未采用多中心大樣本取樣，結果可能存在一定的偏差。后期擬設計多中心大樣本量研究對ADHD患兒腸道菌群與行為變化之間的關系進行進一步驗證。