8家“三甲”兒童/婦幼醫院門急診口服鐵劑處方調研 Δ

李榮榮，劉倩，王婷諭，孫燕燕 （天津市兒童醫院/天津大學兒童醫院藥劑科，天津 300134）

鐵缺乏（iron deficiency，ID）和缺鐵性貧血（irondeficiency anemia，IDA）是兒童期最為常見且嚴重威脅健康的營養性疾病。2008年全球數據顯示，我國學齡前兒童IDA患病率為20%～39.9%[1]。研究顯示，2016－2020年我國兒童IDA患病率降至16.8%，但嬰幼兒及部分地區兒童IDA患病率仍較高[2]。口服補鐵是控制和降低兒童ID和IDA患病率的主要措施，但口服鐵劑種類較多，部分口服鐵劑缺少兒童臨床試驗數據和用藥信息，且口服鐵劑在兒科臨床中的規范用藥和處方審核均缺乏權威依據。為全面了解我國兒科臨床口服鐵劑的應用現狀及存在的問題，本課題組對全國六大行政區域內8家“三甲”兒童/婦幼醫院的門急診口服鐵劑處方進行調研，以期為制定兒科口服鐵劑的合理使用方案和處方審核規范提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

為了能夠準確、全面地調研我國兒科臨床口服鐵劑應用現狀，本研究在全國范圍內遴選參與調研的“三甲”兒童/婦幼醫院。遴選條件：（1）月門急診量（兒童患者）在20 000人次以上；（2）醫院門診藥房配備2種及以上口服鐵劑；（3）醫院具有可滿足處方分析要求的信息系統。按照上述標準，最終遴選出來自華北、華東、中南、西南、東北、西北六大行政區域的8家“三甲”兒童/婦幼醫院，分別為天津市兒童醫院、內蒙古自治區婦幼保健院、江西省兒童醫院、河南省兒童醫院、廣州市婦女兒童醫療中心、重慶醫科大學附屬兒童醫院、長春市兒童醫院、西安交通大學附屬兒童醫院。

1.2 分析方法

為了解近期口服鐵劑兒科臨床應用情況，本研究首先匯總遴選出8家“三甲”兒童/婦幼醫院2021年1－6月涉及口服鐵劑的全部門急診處方，然后采用Excel 2016軟件對處方中涉及的患兒基本信息、口服鐵劑品種、聯合用藥情況、臨床診斷、超說明書用藥情況等進行統計分析。結果以頻數、占比、百分率描述。其中，處方占比（%）＝使用該藥品處方數/被調研處方總數×100%，處方百分率（%）＝該藥品超說明書用藥處方數/使用該藥品處方數×100%。

2 結果

2.1 使用口服鐵劑患兒的科室分布

本研究共匯總8家“三甲”兒童/婦幼醫院2021年1－6月涉及口服鐵劑的門急診處方20 988張。其中，內科門診涉及口服鐵劑的處方（4 732張，占22.55%）最多，其次為營養保健科（4 461張，占21.26%）、兒童咨詢門診（3 062張，占14.59%）、外科（1 565張，占7.46%）、早教科（1 485張，占7.08%）、特需專家門診（1 386張，占6.60%）和血液科（1 123張，占5.35%）等。

2.2 使用口服鐵劑患兒的年齡和性別分布

調研的處方中，1～＜3歲年齡段患兒的處方數（8 532張，占40.65%）最多，其次分別為＜1歲（嬰兒，5 912張，占28.17%）、3～＜7歲（學齡前期兒童，3 591張，占17.11%）、7～＜12歲（學齡期兒童，2 036張，占9.70%）和12～18歲（青春期兒童，917張，占4.37%）年齡段患兒。性別方面，男性患兒的處方數為12 927張（占61.59%），女性患兒的處方數為8 061張（占38.41%）。

2.3 口服鐵劑的品種使用情況

調研的處方共涉及12個口服鐵劑品種。其中，以右旋糖酐鐵口服溶液的處方數（7 873張，占37.51%）最多，其次為復方鋅鐵鈣口服溶液（5 615張，占26.75%）等，詳見表1。12個品種涉及的鐵劑成分有7種，其中以第3代口服鐵劑的處方數（14 038張，占66.89%）最多，其次為第2代口服鐵劑（6 941張，占33.07%）。12個品種涉及的劑型有5種，其中以口服溶液劑的處方數（19 285張，占91.89%）最多，其次為顆粒劑（1 183張，占5.64%）。

表1 8家“三甲”兒童/婦幼醫院口服鐵劑品種使用情況

2.4 口服鐵劑處方聯合用藥情況

在調研的處方中，聯合用藥處方有7 555張（占36.00%），主要以聯用1種（4 427張，占21.09%）或2種（2 192張，占10.44%）藥物為主。其中，聯用維生素類藥物的處方數（5 577張，占26.57%）最多，其次為健脾胃類或益氣生血類中成藥（1 838張，占8.76%）、微量元素補充劑（1 377張，占6.56%）、微生態制劑（576張，占2.74%）等。

2.5 口服鐵劑處方的臨床診斷分布

在調研的處方中，臨床診斷為ID或IDA的處方共5 010張（占23.87%）。臨床診斷為IDA合并其他疾病或癥狀的處方共4 768張（22.占72%），其中臨床診斷為IDA合并營養性疾病的處方（2 039張，占9.72%）最多，其次為IDA合并呼吸系統感染性疾病（891張，占4.25%）、IDA合并消化系統疾病（715張，占3.41%）等，詳見表2。此外，臨床診斷為ID或IDA以外其他疾病或癥狀的處方共11 210張（占53.41%）。

表2 8家“三甲”兒童/婦幼醫院臨床診斷為IDA合并其他疾病或癥狀的口服鐵劑處方（處方數≥100張）

2.6 口服鐵劑處方超說明書用藥情況

在調研的處方中，超說明書用藥處方共13 615張（占64.87%），詳見表3。其中，超適應證用藥處方共10 923張（占52.04%），以復方鋅鐵鈣口服溶液超適應證用藥處方百分率（4 265/5 615，75.96%）最高，詳見表4。超用法用量用藥處方共6 393張（占30.46%），處方百分率為30.57%，詳見表5。由于二維亞鐵顆粒、右旋糖酐鐵片、多糖鐵復合物膠囊說明書中未標注明確的兒童用法用量，因此涉及這3個藥品的處方（1 238張，占5.90%）全部視為超用法用量用藥處方。排除涉及上述3個藥品的處方，超用法用量用藥處方中超給藥劑量處方有678張（占3.23%），超給藥頻次處方有4 751張（占22.64%）。

表3 8家“三甲”兒童/婦幼醫院口服鐵劑處方超說明書用藥情況

表5 8家“三甲”兒童/婦幼醫院口服鐵劑處方超用法用量用藥情況

2.7 口服鐵劑處方禁忌證用藥情況

在調研的處方中，禁忌證用藥處方共163張（占0.78%）。其中，蛋白琥珀酸鐵口服溶液（1）的禁忌證用藥處方百分率最高（137/4 537，3.02%）；其主要禁忌證為“對乳蛋白過敏”，對應的處方有107張。除“對乳蛋白過敏”外，禁忌證用藥處方中涉及的禁忌證還有地中海貧血、溶血性貧血、鐵血黃素沉著癥等。

3 討論

有研究表明，不同口服鐵劑的有效性和安全性存在差異[3―4]。有些亞鐵鹽（如硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵等）的不良反應較大。而第3代及一些新型的口服鐵劑如蛋白琥珀酸鐵、右旋糖酐鐵等顯示出較好的療效和較低的不良反應發生率，更適合在兒科臨床應用。基于對規格和分劑量等因素的考慮，低年齡組兒童更適合使用液體劑型。本研究顯示，兒童患者口服鐵劑品種和劑型的選擇較為合理，但在本次調研處方中有接近三分之二的處方存在超說明書用藥情況。其中以超適應證處方占比最大，其次為超用法用量用藥處方。此外，還有少量處方存在禁忌證用藥情況。

3.1 超適應證用藥

在超適應證用藥處方中，未注明診斷的處方（1 535張，占7.31%）均為不合理處方。臨床診斷為早產兒/雙胎兒/低出生體質量兒的處方有1 163張（占5.54%）。現有共識為這類超適應證用藥情況提供了文獻支持，推薦純母乳喂養的早產兒、低出生體質量兒和足月兒分別從2～4周齡和4～6月齡后開始給予口服補鐵[5]。該共識還提到，貧血高發地區兒童也應使用口服鐵劑預防ID和IDA的發生[5]。在其他超適應證用藥處方中，臨床診斷為營養性疾病（佝僂癥/維生素D缺乏癥、微量元素缺乏癥等）的處方（2 130張，占10.15%）最多，其次為骨骼肌肉系統疾病（1 286張，占6.13%）、呼吸系統感染性疾病（1 200張，占5.72%）、消化系統疾病（1 143張，占5.45%）等。這些診斷可能與IDA病因、癥狀、臨床體征或合并疾病等相關[5―6]。臨床上對于這些符合診斷表現、結合相關病史和實驗室檢查擬診斷為IDA的患兒，可直接使用口服鐵劑開始診斷性治療[7]。因此，醫師開具此類超適應證用藥處方可能是出于“診斷性治療”的目的，或是在確診IDA之后未及時添加診斷，亦或是認為鐵劑的補充作為這類患兒的輔助治療可能使其獲益等。

有證據顯示，兒童血清鐵蛋白水平與25-羥基維生素D（維生素D在體內的主要存在形式）水平呈顯著正相關，25-羥基維生素D水平較低（＜50 nmol/L）的兒童缺鐵的風險可增加98%[8]；但也有學者的看法不盡相同[9]。另有研究表明，血清鋅與血清鐵水平呈顯著正相關，鋅缺乏亦是導致兒童IDA的重要因素[10]。研究者還發現，反復感染、消化不良或反復腹瀉可能導致和加重ID或IDA，而ID亦是兒童發生反復呼吸道感染、消化功能異常的高危因素[6，11―12]。然而，目前尚無口服鐵劑用于非缺鐵兒童維生素D缺乏癥、鋅缺乏癥、骨折/扭傷、呼吸道感染、消化不良或腹瀉等輔助治療的相關推薦，也無確切證據表明這類患兒需要使用口服鐵劑預防ID或IDA。因此，筆者認為在存在ID或IDA高危因素、癥狀、臨床體征或可疑相關合并疾病但并未明確是否存在ID或IDA時，臨床上應盡量避免經驗性應用口服鐵劑。盲目或過量使用口服鐵劑可產生多種不良反應，甚至造成鐵過載，導致肝硬化、心肌功能受損等不良后果。

3.2 超用法用量用藥

本研究中，二維亞鐵顆粒、右旋糖酐鐵片和多糖鐵復合物膠囊說明書中未標注兒童用法用量，其所涉及處方全部歸為超用法用量處方。其中，二維亞鐵顆粒和右旋糖酐鐵片處方均來自同一家醫院，且該醫院只有這2個口服鐵劑品種。筆者查閱了富馬酸亞鐵顆粒（國內批準文號15個）、右旋糖酐鐵口服溶液/顆粒/分散片、多糖鐵復合物膠囊（進口）說明書中的兒童用藥信息，發現在相同通用名鐵劑說明書中大多可以找到這類處方的劑量使用依據，但醫師開具其中部分處方（41張，占0.20%）時未充分考慮兒童患者分劑量等問題。

其他超用法用量用藥處方主要為超給藥頻次用藥處方。復方硫酸亞鐵葉酸片和多維鐵口服溶液說明書中標注的兒童用藥頻次分別為每日3次和每日2次，本研究統計到使用這2個藥品的處方給藥頻次均為每日1次。蛋白琥珀酸鐵口服溶液（1）、蛋白琥珀酸鐵口服溶液（2）說明書中標注的兒童用藥頻次均為每日2次，本研究統計到這2個藥品給藥頻次為每日1次的處方百分率分別為64.34%和39.66%。此類處方的開具可能是由于醫師對于各年齡段兒童用法用量的知曉程度不夠，或參照了指南/共識而非說明書中的劑量推薦。有證據顯示，口服鐵劑小劑量給藥或間歇給藥在降低不良反應發生率的同時，也可達到補鐵的效果[13―14]。瑞士兒童血液學工作組推薦使用Fe2+或Fe3+制劑分別按每日2～3 mg/kg和3～5 mg/kg補鐵，分1～2次服用[6]。我國相關共識提到鐵缺乏癥兒童可按1～2 mg/kg補鐵，每周1～2次或每日1次，以提高患兒的耐受性和依從性[5]。

3.3 禁忌證用藥

蛋白琥珀酸鐵口服溶液（1）說明書“禁忌證”下標注有“乳蛋白過敏禁用”，本研究中存在該禁忌證用藥情況的處方全部來自同一家醫院。牛奶蛋白過敏多見于嬰幼兒，是指機體對牛奶中的1種或多種乳蛋白做出的一系列異常免疫反應。重度牛奶蛋白過敏患兒往往伴有低蛋白性貧血或IDA等[15]，若使用蛋白琥珀酸鐵糾正貧血存在發生嚴重過敏反應的風險。此類禁忌證用藥處方的開具可能是由于個別醫師欠缺對藥品信息的了解，或應患兒家屬要求開具一些非患兒本人使用的藥物等。

絕大部分口服鐵劑說明書中都會標注“非缺鐵性貧血（溶血性貧血、地中海貧血）、鐵血黃素沉著癥禁用”。溶血性貧血包括地中海貧血。由于長期慢性溶血和反復輸血治療等，中間型和重型地中海貧血患兒往往存在鐵負荷過重的問題；而輕型地中海貧血患兒一般不需要輸血治療，鐵沉積風險相對較小[16]。特發性肺含鐵血黃素沉著癥特征性表現之一為IDA，有研究表明補充鐵劑對糾正貧血有一定效果[17]。醫師開具此類禁忌證用藥處方極有可能是考慮到患者可能同時存在鐵缺乏問題（診斷中注明或未注明）。對于這種看似矛盾卻共存的狀態該如何處理，目前尚未形成共識。此類患兒補鐵造成鐵過載的風險較高，臨床中若需糾正其鐵缺乏狀態，應謹慎評估、嚴密監測。

3.4 針對超說明書用藥和禁忌證用藥的對策建議

根據《中國兒科超說明書用藥專家共識》，應從多角度應對兒科超說明書用藥問題。筆者呼吁相應部門制定診療指南或專家共識以完善藥品說明書中兒童用藥信息，加強醫師、藥師培訓并進行患者教育。對于本研究發現的口服鐵劑處方超說明書和禁忌證用藥情況，筆者還建議：（1）醫療機構積極制定規范的超說明書用藥流程，建設和維護智能審方系統，對鐵劑處方進行前置審核，對于絕對禁忌證進行直接攔截（如蛋白琥珀酸鐵——“乳蛋白過敏”），對于超說明書和相對禁忌證用藥設置彈出警示對話框（如口服鐵劑——“地中海貧血”）等；（2）醫師應規范處方行為，開具鐵劑時充分考慮適應證、禁忌證、患兒耐受性和分劑量等問題，并清晰準確地描述疾病診斷；（3）藥師應規范審方，加強科普宣教以增進公眾對口服鐵劑使用的了解和認知；（4）醫務工作者應積極檢索追蹤相關文獻和參與兒童藥物臨床研究，為超說明書用藥提供依據。

綜上所述，目前我國“三甲”兒童/婦幼醫院兒科臨床中口服鐵劑品種和劑型的選擇較為合理，但其超說明書用藥情況仍普遍存在。筆者建議醫療機構積極制定超說明書用藥流程，建設和維護智能審方系統，加強醫師、藥師培訓；同時，建議國家出臺更多的激勵政策，鼓勵開展兒童用藥試驗和兒科臨床應用現狀調研，為積累更多的臨床用藥依據打下基礎。通過多部門共同配合，既給兒科醫師提供合理合法超說明書使用口服鐵劑的空間，又降低其不合理用藥發生率。